CTO教育思想库 | 叶海峰：下一代生物医药——合成生物学助力精准医学

编者按

华东师大上海国际首席技术官学院CTO教育思想库系列，汇集学院教授、导师和特邀嘉宾的演讲、讲课或发表的文章，以原创思想成果与广大学员和社会公众分享。这些知识和思想成果多方位、跨领域，体现学院确立的人才培养理念，即将科技与管理结合、技术与商业化整合、“科学家精神”与“企业家精神”融合。

今天我们编发华东师范大学研究员、博士生导师，生命科学学院副院长，上海国际首席技术官学院学术导师叶海峰的公开课核心内容。叶老师于2022年7月31日在我院举办的华东师范大学MEM第八堂公开课，也是第二堂院长公开课上，发表了“下一代生物医药——合成生物学助力精准医学”的演讲。以下为授课内容精编。

全文4015字 | 阅读约需13分钟

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合成生物学兴起的生物学发展背景

我非常荣幸能给大家分享一下我本人在医学合成生物学或者说在合成生物学与生物医学工程研究方向的一些研究成果，我的研究主要聚焦在合成生物学领域的生物医药，它是一种精准、智能可控的下一代生物医药，是未来几十年要持之以恒、不断开发和迭代更新的药物。因为合成生物学在国内也有很多投资人，在这里要提一下生物领域的变革概念，就是人类基因组计划的计划图谱，号称生命科学领域的登月计划。这个计划逐渐发展到现在，已经形成了一个基于基因编辑、基于合成生物学的思想，就是第三次生物技术革命。也就是到了改造生命的一个阶段，所以说合成生物学这样的技术被认为是引领第三次生物技术革命，具有重要的划时代意义。那么合成生物学赋予了我们这样的思想和能力，它是一个自下而上去设计和创造生命的过程。

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合成生物学的概念及其发展现状

合成生物学是一个多技术交叉的、工程类的生物工程，它是一个复杂高级形式的生物工程，是一种汇聚的研究。我们可以像设计师一样设计生命，合成生物学可以赋予我们超越自然功能的人造生命体系。比如说青蒿素，通过基因线路的重新设计组装，我们能够生产青蒿素。

在国际上，美国在生物工程方面的投入肯定是比较多的。大家可以看到在2000年左右，美国能源部就启动了美国的自然科学基金，具体是用于合成生物学工程研究中心的研究，叫做生命铸造工厂。这家生物医药工厂在美国的融资是非常快的，速度可以说是指数级的增长。其他国家和地区，比如英国以及欧洲，都发布了合成生物学的研究计划，加拿大2020年颁布的白皮书也是有关于工程生物学的。

我们国家这方面的起步相对比较晚，但是最近五年、十年的发展还是非常快速的，2008年时中国科学院在上海成立了一个合成生物学的重点实验室，2012年我们国家有几位科学家参与了人工酵母的基因组设计，我们国家在合成生物学领域应该说是后来居上，可以看到中国的研究基地基本上是分布在沿海或者是中部地区比较发达的一些城市。各地高校也开始建设各自的合成生物学实验室。中科院成立了合成生物学重点实验室，上海交大也有国家重点实验室，天津大学有协同创新合成生物学研究平台，清华和北大有一个联合研究中心，青岛人员所也有合成生物学重点实验室。那么我们华东师范大学在2019年初牵头推动成立了全中国第一个聚焦医学的合成生物学研究中心。

习总书记也曾提过这样的观点：以合成生物学、基因编辑为代表的生命科学领域正在孕育新的变革。人造生命在医药、能源、材料、农业环境等方面都有非常好的应用潜力和前景。现在很多会议都对合成生物学的发展战略进行了讨论，也成立了专门的专项基金。2016年，上海成立了合成生物学创新战略联盟。那么接下来就详细介绍一下我们医学合成生物学的含义和发展情况：首先是医学合成生物学在疾病诊断领域中运用的合成生物学思想，大家都知道我们现在对待疾病要做到精准可控的医学治疗方式还是非常困难的，比如说糖尿病已经开发有非常多的药物和不同的递送手段，但是目前还没有非常好地解决糖尿病的稳态控制问题。

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合成生物学的发展方向和项目实例

那么这就需要未来的精准医学技术以及智能化的诊断，那么这就是控制遗传学，它的本质是利用合成生物学的思想和理念去设计构建新的基因控制开关，本质上就是我们要开发不同类型的生物分子，就像计算机软件一样来控制细胞和控制生命。智能化的传感器控制系统，把它放到这个细胞里面，对它进行设计编程，那么我们可以把我们设计的控制系统装载到细胞里面，并对它进行工程设计改造。所以说关键共性的核心技术是怎么去设计这样一个人工合成基因线路，基因控制开关系统或者是传感器系统，让它实现精准可控的治疗。

我们最近开发的一些小分子药物，比如通过茶里面一个叫原儿茶酸的成分，设计了一个控制开关体系来实现胰岛素的调控，从而实现血糖的稳态控制。刚刚说到治疗，现在临床上的项目生物医药公司做得非常多，但是有些问题就是安全性不可控，那么这里我们就设计一个新的控制开关，这个控制开关就是红酒，红酒里面的一个成分叫白藜芦醇，它有抗氧化、抗衰老、保护心血管的功能。所以说很多的功能饮料、化妆品、保健品里面都有白藜芦醇。我们建造了一些这样的控制开关，通过合成生物学的思想和方法，通过搭积木的方式，我们设计出来了白藜芦醇控制的开关系统，再把这样的控制开关系统装载到T细胞中，从而实现安全可控的肿瘤免疫治疗。

另外一个案例，它主要的特点是把人的干细胞分化成胰岛细胞，用于治疗异型糖尿病。糖尿病比较可能的病因是胰岛受损伤了，需要胰岛移植来解决胰岛细胞来源问题。它通过干细胞分化的方法可以将干细胞分化出来，但是这个效果不是特别好，从干细胞分化成胰岛白细胞的分化效率也不是特别高，但它其实已经被大公司用9.5亿美元收购了。

现在针对这样的问题，瑞士苏黎士联邦理工学院的教授通过合成生物学的策略和方法，设计了一个基因调控线路，用于高效分化胰岛白细胞。它的特点就是在于基因控制开关系统，它可以在时间上和空间上精准地去调控脂肪干细胞让它分化成胰岛细胞，它的分化效率高达80%。它的血糖响应能力也非常好，所以这个技术有非常好的转化前景。

为了实现自动化的闭环控制血糖稳态，又研究出了一种闭环式的细胞药物。它通过基因工程改造，能够感应血糖的浓度，浓度高了之后这个传感器系统、基因线路系统就会被激活，从而将胰岛素释放出来，血糖就会降低。从而形成一个闭环的血糖稳态控制。

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工程益生菌在各类疾病治疗中的应用

接下来给大家介绍一个以微生物为底盘的一种智能细胞药物。先说一些大家都非常熟悉的信息，肠道微生物与我们人类的健康是息息相关的，肠道微生物参与了各种代谢，各种免疫反应。肠道中的微生物分为几种：一种是有益的，对我们人类有益的，叫益生菌，比如说双歧杆菌、保加利亚乳杆菌。当然有时候肠道里面也会有一些有害的菌，比如对我们不利的沙门氏菌。越来越多的研究说明，益生菌对维持肠道菌群的稳态是非常重要的，甚至对各种神经性的疾病比如老年痴呆、精神分裂症都有效果。有一项研究调研表示，从2019年到2025年的全球益生菌市场需求是稳定增长的，现在很多果汁、酸奶、零食里都需要添加益生菌。于是我们在想能不能以益生菌为底牌，对它进行设计改造，利用合成生物学的思想，让益生菌更加智能、更加强大。

想要让生物控制系统更安全，更听话，更智能化，这就是我们未来要做的智能化的活体药物工厂。也就是研发智能化的益生菌活体药物。他们未来可以用于代谢、肿瘤、肠道炎症等疾病治疗，比如肠道疾病、高尿酸血症等。如果尿酸特别高的话，就会有痛风、结石的问题。通过口服益生菌能够实现降低尿酸的目的，同时在肿瘤和肠道治疗方面，他们通过基因编码的一些方式，通过工程化的益生菌把不同的药物结合起来，实现更加强大高效的肿瘤治疗效果，也有助于肠道疾病的恢复。

最近国内有基因工程公司研究了用于解酒的益生菌，这个益生菌可以用来解酒。现在已经有很多国内外的企业在做以益生菌为底盘的智能化药物研究了，国外主要以美国的几家公司为主，全世界对这个话题的关注度都越来越高。比说我刚刚介绍的这家公司的创始人，是我们合成生物学领域的一个大牛。比如刚刚说的治疗苯丙酮尿症、高光氨酸尿症的药物等都是以益生菌为底盘的。

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合成生物学“无限创造”的发展前景

有的公司主要是以乳酸球菌作为底盘进行工程设计、改造产品。比如说，酸尿症已经进入了临床二期的研究。这些都是基于合成生物学的理念进行工程设计改造的智能药物工厂，已进入临床一期二期的研究。比如说国内的和度生物公司，它们也是以益生菌为底盘来处理设计的。在整个基因工程的进度方面美国可能走得最快，中国可能要慢一点。现在的基因工程中，益生菌有很大的优势。比如说肿瘤治疗，目前肿瘤治疗的成本很大，一开始三四百万一针，到后面的阶段也要一百五六十万一针。但是以益生菌为底盘的肿瘤免疫治疗成本就非常低，普通老百姓都可以接受。所以有非常多的机会和理由去开发以益生菌为底盘的智能细胞药物工厂，设计改造更加安全可控的工程益生菌。

这种药物的价格非常低廉，同时成本也很低，比传统的Car-T疗法和基因治疗的疗法确实更安全，可以通过基因编辑技术把基因线路遗传控制系统进行优化设计。最后总结一下：合成生物学是非常有前景的，合成生物学可以带来无尽的创造，精准实现输出的数字化。药物开发经历几个时期，第一个时期阶段是小分子药物，比如说抗生素这一类的小分子药物；第二个时期就是生物大分子药物，比如说抗体类的药物；第三代就是活体药物，比如活体细胞药物；第四代是基于合成生物学理念的智能化、可控的药物系统，运用基因编码实现药物系统的优化。所以说合成生物学在生命医学领域大有可为，将为生物学和医学带来一个全新的革命。

嘉宾简介

叶海峰

华东师范大学研究员、博士生导师，生命科学学院副院长，上海国际首席技术官学院学术导师。国家重点研发计划首席科学家、国家高层次科技领军人才入选者，国家优青获得者，上海市调控生物学重点实验室研究员，担任华东师范大学医学合成生物学研究中心执行主任。

叶海峰博士主要从事合成生物学与生物医学工程领域的研究。主要利用合成生物学的理念和方法对细胞进行遗传学改造和重编程，重新设计、构建智能基因网络调控系统用于疾病的精准治疗。

目前承担国家重点研发计划“合成生物学”专项1项、主持国家自然科学基金项目5项、上海市科委基础处合成生物学重大、重点专项各1项、上海市科技启明星项目1项。参与国家科技部重大专项子课题1项。申请发明专利13项，授权4项。

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