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当被问到是否后悔错过减肥药的时代红利时,范开将这句话拆成两半。客观上,他坦言“错过”浪潮;但心态方面,自己“并不后悔”。GLP-1药物的成功有目共睹,此类最初用于降糖的新靶点进入减重市场后,得益于社交平台传播,司美格鲁肽等产品可谓“一针难求”,诺和诺德、礼来股价则纷纷暴涨:前者跃升为欧洲市值最大的上市公司,后者朝着“首家万亿美元市值药企”的名头奔去。尽管超越不易,但紧跟第一梯队的后来者,还面临很大的获利空间。去年以来,碰上GLP-1、多肽这些概念的药企中,扶摇直上的案例不知凡几。范开曾有机会站在减肥疗法浪潮之巅。从创立派金生物算起,他跟多肽打交道的时间超过十年。派金生物的上一个阶段,团队很顺利地做出数款仿制药,转手获得一大笔资金。此后,这家公司整体转向创新。“我们一定要超越原研药物,我们都希望做得更好,也是团队现在的目标。”范开如是总结。照此看,派金生物并不执着于减肥适应症,而是底层革新。一旦某个环节取得突破,它就尽可能将技术再往前推,延长产品的生命周期,拓宽应用范围。相较“放弃”,范开倾向用“聚焦”来形容背后的取舍。实际上,这个逻辑贯穿范开在同写意采访过程的讲述。例如,他承认Biotech普遍存在生产短板,因此会积极采取MAH策略;国际化上,公司不必踽踽独行,合作永远都在范开的可选项里。Biopharma是许多Biotech的梦想,派金生物亦不例外。但范开不急于一刻。他没有给这个愿景制定“非此不可”的时间表,只说可能性一直都有。在竞争剧烈的制药行业,范开似乎不太容易焦虑。据他回忆,最近一次担忧还要追溯到去年年底,因为很多项目推到临床阶段,要想办法筹钱。而再往前找,令他寝食难安的就只有2013年左右,派金生物成立之初。“打打球,或者自行车骑上几圈,负面情绪很快就消解了。”范开说。他喜欢公园的氛围,寻一处僻静的地方,任凭思绪翻涌。激情如同安定人生后的水到渠成。这句话既是范开的一个缩影,也是他常常输出给同事的态度。也许到最后,派金生物的名声并非很响亮,范开却说,创新的回忆便是意义。范开派金生物董事长1创新,从仿制药开始人们喜欢拥抱一种典型故事模板:科学家似乎非得“一条路走到黑”,直至撞破南墙,否则不足以体现创新精神;对于Biotech,它们要聚集在长三角、珠三角这些高地,所做的事情几乎是first-in-class的代名词。然而,范开和派金生物并未落入这种外部想象。与之相反,无论是其人还是其公司,经历都要曲折得多。范开本科毕业于苏州大学医学院临床医学专业,后来在北京协和医学院取得细胞生物学的硕士和博士学位。上世纪90年代,他前往美国韦恩州立大学攻读博后,从事白血病方面的研究。多肽并不是范开的首个目标,同样,派金生物也不属于他的首度创业。回国后,2000年,范开先是在家乡重庆成立了富进生物,着手开发神经节苷脂、甘精胰岛素、长效升白药、长效干扰素等仿制药和长效艾塞那肽等创新药。“其实最开始,富进的重心放在创新药上,但时机不成熟,导致这条路并没有彻底走通。”范开回顾说,富进生物的经历,让他意识到发展节奏的重要性。考虑到当时仿制药仍占据国内市场的主流,基于仿制的“小步快走”模式,奠定了派金生物的快速起步期。自2013年开始,派金生物花了四五年时间,将治疗糖尿病的胰岛素,以及相关的司美格鲁肽、利拉鲁肽等多肽药物都仿制出来,并全部对外转让。这些项目为派金生物带来约3亿元的账面资金。范开认为,他们之所以“一做就成”,很大部分因素是用创新的技术开发仿制药。换言之,派金生物的目标虽是仿制,实现方法却别出心裁。“我并不是完全照搬,而是‘两条腿走路’,开发仿制药之余,公司还有另一个团队一直在为创新项目的上线而准备。”范开解释说,“只不过,仿制药‘这条腿’走得快些,这样的好处就是,我们不用为公司生存而烦恼。”派金生物落户重庆市两江新区直到2018年,派金生物都没有融资。当仿制药项目换来的资金难以覆盖创新研发的开支——买楼、装修——它才考虑引进外部股东。目前,中美华东仍是派金生物的唯一股权投资方,先后注资2.1亿元。范开对VC资金的需求保持克制,因为其中普遍涉及“对赌”。在他看来,投资机构将创新的高风险完全转移到Biotech身上是不合理的。跟股权转让比起来,范开更希望未来能有创新项目上的对外合作,这是公司起步后的自然展开,也是他们最初设定愿景的应有之义。2两个“硬核”技术平台2月,武田开发的GLP-2产品替度鲁肽在国内上市,用于短肠综合症(SBS)。早在2012年,该药就登陆欧盟,随后也在美国、日本获批。但全球市场范围内,尚未见到任何仿制品种。范开说,GLP-2成药难度的一个关键在于如何提高产量,同时解决结构上的不稳定性,这也是控费的重点。替度鲁肽治疗三个月的医疗费用将近40万元,派金生物一定会将价格打下来。4月,对标替度鲁肽的仿制项目PJ009启动III期临床。范开描述,PJ009是唯一进入III期开发的候选药物,在各方面都有超越原研的表现。“这就不得不提我们的多肽药物重组平台,”他补充道,“通过它,我们可以设计出独特的基因体系,提高批产量和实现低成本。”派金生物将其命名为TE-PEP,核心就是多肽的串联重组高效表达。该项技术从多肽序列设计开始,借由大肠杆菌的高效表达得到重组蛋白。然后,重组蛋白被提取、溶解、酶解,变成所需要的多肽药物粗品。纯化粗品,便得到纯度大于99%的多肽药物。TE-PEP平台主要为bio-similar和bio-better项目服务,意味着PJ009并非唯一受益的候选产品。除了PJ009,派金生物手头自有管线全部是长效多肽品种。同样基于GLP-2,派金生物开发了PJ020,这是一款长效多肽药物,不仅覆盖替度鲁肽的既有适应症,还拥有预防化疗引起的严重腹泻(CID)的潜力,己经开展I期临床试验。作为肿瘤患者化疗过程中常见的消化道副作用,CID降低患者生活质量之余,可导致身体脱水、感染,甚至是休克、死亡。虽然现阶段不乏应对方案,但范开表示,这些疗法上存在巨大提升空间。可是,这样的市场是否偏小?“按照外界的标准,也许派金很多创新项目都算不上主流那一类。问题是,在热门领域,光靠我们这样的团队积累,其实很难与一些巨头,特别是跟MNC较量。与其那样,不如结合专长,填补少有竞争的痛点赛道。”范开回应。派金生物的核心管线——PJ003、PJ019、PJ016和PJ008——更能说明这一点。这四个候选新药想要重点解决已上市产品的种种缺陷,包括代谢治疗性酶的异源性、高免疫原性。具体说,即在降低免疫原性的同时,保持药物的长效稳定。派金生物MAS-PEG平台MAS-PEG平台的作用正在于此。派金生物的英文名带上“PEG”,范开透露,PEG技术才是他创业的立足点。“为什么要从做胰岛素开始?那是为了公司活,这也是练兵,之后才能更好地服务于治疗性酶的开发。”他评价,这个平台是公司最有技术和市场差异化的地方,也是后续发展的业务基础。当下,派金生物的一个明确思路,是将在解决MAS-PEG相关免疫原性(具有药物快速清除的抗药抗体ADA)建立的免疫耐受技术,应用到诸如基因治疗中的AAV、小核酸药物需要用到的LNP等产品中,以达成更优的安全性、有效性结果。3活下去的多元现金流2018年是派金生物的转型之年。五年多以来,除已经授权转让合作开发的产品外,它已经将4款独立开发候选产品推入临床开发。“除了一个独仿品种,其他三个都是创新药,布局了四项适应症。”范开一边介绍,另一边难掩期待,“接下来的半年内,我们还有两个创新项目要上临床。”随之而来的挑战是,钱怎么办?新药开发以高成本、长周期而闻名,“烧钱”又通常集中在临床阶段。行业咨询公司KMR在2016年进行的调研分析显示,从I期、II期到III期研究,花费中位值分别是340万美元、860万美元和2140万美元。如今,这些数字只会更高。而雪上加霜,Biotech的融资环境仍是低谷期。仅美国SEC统计渠道,就有41家Biotech在2023年宣布破产。范开坦言,当前形势下,融资确实没那么容易了。“对赌的情况很普遍,公司想要IPO,无论是A股、港股还是美股,失败的可能性都很大。”他补充说。派金生物不想被这些条款捆绑,打乱自身节奏。它的出路是,尽可能多地增加资金流入的口子,包括让既往业务持续创收。区别于大多数缺乏“造血”能力的Biotech,派金生物已拥有可观的家底。2019年,派金生物全资收购了艾美迪生物,后者专注于工业化重组蛋白酶的研发、生产和销售,除已有6个蛋白酶工业化放大生产用于胰岛素及类似物、GLP类多肽和细胞因子等的制造,还提供重组多肽药物定制化CRO及CDMO服务。第二条“造血”路径是非药品。2月,派金生物完成司美格鲁肽中间体(P29)在FDA的DMF备案工作,它年产能超过300公斤,产品纯度达到98%以上。“今年的效应蛮明显了,我们希望明年、后年,中间体的海外销售能有更大的增长。”范开预期,这些收入会分担部分创新资金压力。各期临床研究费用中位值不过,更值得注意的地方是,派金生物提出基于临床项目组建子公司的构想。范开透露,他们正着手推进这项计划的落地。因为投资母公司,“项目多,资金量需求大”,相较而言,将围绕专门的管线组建运营团队,投资机构更容易选择和认可,“你只要往前面推进,它的价值一定会体现”。上述确保现金流的策略,会成为派金生物接下来两三年的常态。当然,它也开放更为直接的VC融资途径。假设二级市场市场出现好转,IPO同样考虑启动。4成为Biopharma之前跟失落相比,范开反倒有些庆幸,派金生物目前还没有成为一家Biopharma。2014年,FDA批准了首款用于减肥的GLP-1药物利拉鲁肽。近十年后,司美格鲁肽等迭代产品,最终快速推高这股新型减肥药的浪潮。范开回忆,利拉鲁肽上市那会儿,他们已将司美格鲁肽仿制药的权益转让出去,所以错过在减肥药方面探索的先机。要是当时把早期的产品都攥在手里,也许到今天,派金生物就变成Biopharma的模式。“那样就完蛋了,公司没有创新项目了。”范开说,“为了那些品种的生产和商业化,我们可能所有的钱都砸下去。”GLP-1减肥药确实火热,可细究起来,这个市场也并没有那么理所应当,尤其考虑到中国的同质化开发与支付环境,背后存在不一而足的疑惑需要解答。所以,范开认为,之前的决策并无不妥。项目转让给华东医药后,凭借大药企的体量和经验,产品更容易在全球推广,派金生物则持续获得里程碑、销售分成——哪怕分的钱不如完全由自己来做的多,但“公司还有其他更有希望的创新产品”。客观上,如此选择为派金生物提供了重仓包括GLP-2赛道在内的机会,而这些地方,尚未被同行环伺。派金生物研发管线在同写意的整个采访中,范开始终保持着一种开放合作的姿态。“我们明年会有一两个候选药物要开国际化研究,这可能是个挑战,派金现在就130多位员工,海外临床得采用外包委托的方式来做。”他补充说。国际化是派金生物走向创新型Biopharma的重要一环。最直接的反馈是,有了国际临床的数据,MNC找上门的概率大大增加,对外授权也能支持公司在Biotech阶段的持续运营。并且,海外市场事关大品种的筛选。范开进一步解释,当拥有一两个市场比较大、独一无二的品种,派金生物才有机会往生产、商业化方向延伸。“如果没有,那我还是做Biotech,该合作就合作,该委托生产就委托生产。”他形容,对于公司的商业化,他们现阶段是“能够MAH的,坚决MAH”。Biopharma情结甚至还可以给并购让位。范开更关心的技术,正如他给派金生物的定位那样,公司要做的事情是基于多肽和酶的制造平台,开发出me-better和best-in-class的产品。倘若并购的对价合适,支持他们实现目标,邀约就是可接受的。“我们一定会沿着自己的技术优势,去开发出更多更好的产品。”范开最后强调说。关于同写意