T20访谈 | 孟八一谈全球新药模式与中国新药的角色

Original 写意君同写意

2024-10-11

7月11日，同写意美国特约评论员孟八一做客写意直播间，就“全球新药模式转变与中国新药的角色”回答同写意创始人程增江博士的提问，作为同写意20周年大会的献礼活动。本文系根据访谈内容整理。

程增江：目前，全球制药工业在创新上面临什么困境？

孟八一：我们总说国内的制药工业正处在“寒冬”阶段，但我觉得全球，尤其是美国和欧洲的制药工业，他们的压力比中国更大，且大得多。他们所面临的困难有四个：1）《通胀降低法案》IRA；2）巨大的专利悬崖；3）复杂的新药技术；4）严重的通货膨胀（融资难）；

近年来，制药工业发生了很多变化，导致无论是Big Pharma还是Biotech，亦或是startup，大家都陷入了一个混乱的状态，对未来都感到迷茫。比如去年通过的《通胀降低法案》（IRA），这个法案对美国制药界的影响可以说是致命的。

之前在美国，政府不能和经销商谈判价格。IRA这部法律推翻了过去几十年的政策。在联邦医疗保险Medicare部分，政府2026年开始进行价格谈判。美国将从一个自由定价的市场，变成政府谈判价格的市场。

制药工业的基本原理，是资本驱动的科技赌博。如果政府开始限价，巨弹药物的生命周期就缩短了。所以IRA不单是谈判价格，更是改变了整个制药模式。

IRA之外，欧盟也在去年改变了药物专利法，将数据独占期从8年减少到了6年。这两个政策可以说是逼着产业改变商业模式。

程增江：上述政策如何改变制药工业的模式？

孟八一：过去开发新药，基本是先找一个小的适应症（例如，孤儿药，罕见病）寻求监管批准，再通过扩大适应症来申请专利，延长整个产品的生命周期。如今独占期的缩短，逼迫大家要在短时期内，同时展开多中心、多适应症，多平台，多途径的开发药物。在极短的时间内，做最多的适应症，去争取监管批准。

这个过程中，成本一定会成倍增加，风险更是成倍增加。现在开发一个新药大约需要26亿美金，之后可能要花100亿美金、150亿美金，而且一旦不成功，所有的精力和资金全部打水漂。在这种新的模式下，风险是巨大的，且整个研究方式都要改变。

所以我认为，西方的Big Pharma受IRA和欧盟缩短专利的影响，远比中国制药界的寒冬要严酷得多，我们毕竟是刚刚起步。

程增江：为什么大分子的保护期比小分子的保护期更长？

孟八一：因为美国国会认为做大分子比做小分子困难。美国生物制药工业对国会的影响强于普通的制药工业，我认为这不公平，但没办法。

程增江：大分子很容易绕过专利，比如PD-1，国内任何一家药企都可以做，不存在侵犯其他家专利权的概念。那么对于国外的大公司来说，在抗体等大分子药物上，专利保护究竟是不是一个强保护？

孟八一：我个人认为是强保护，否则修美乐就不可能在有174份有效专利的情况下，拥有这么多年的独占期。虽然大分子没有小分子那样被保护得非常直观、严格，但通过建立专利丛林，大分子的专利保护甚至更难逾越，保护时间更长，在美国还是比较有效的。

程增江：大药企除了上述困境外，还面临其他挑战吗？

孟八一：美国所有的大药企，现在都面临着产品管线的补充问题。在IRA和欧洲专利法的影响下，大药企的pipeline无法得到有效补充。

上图黄色的线代表制药工业产品管线的价值，乘号表示产品管线的价值和当年专利到期产品价值的损失比。

2010年，当年管线价值是当年专利损失的3.4倍。2012年的专利悬崖掉到了0.9倍，2020年由于疫情原因，比例升高了一点。到2026年X将仅为0.6，,就是说，2026年的专利损失所造成的损失价值，要高于管线价值差不多40%。也就意味着，到了2026年，很多公司的产品管线成了负值，没有投资价值。

之所以形成这种状况，很大程度上是因为IRA法案的颁布，加上疫情冲击，很多公司调整管线，把可能会受IRA和欧盟专利法影响的产品管线剔除了，现在又找不到能够替代那些管线的产品。

IRA法案主要针对Medicare（老人保险），药企想要规避法案的影响，还有一个方法，就是避开Medicare的产品，也就是避开普通病症，避开老年人的疾病，去开发孤儿药、基因治疗药物，而开发这种特殊疾病的治疗药物，这无疑又会增加成本和风险。

程增江：也就是说，MNC也会像国内药企一样，少做医保降价的产品。外部环境导致管线价值降低，那么研发产出效率呢？

孟八一：我比较相信制药工业的反摩尔定律：投入10亿美金上市新药的数目每9年向下翻一番，这可能是药物创新内在的规律，无法通过科学技术改变。

德勤2024年公布的《制药工业的调查报告》统计了进入II期临床之后的pipeline内部投资回报率IRR。

报告显示，从2013年到2022年，研发产出效率基本在下降。2022年剔除新冠因素投资回报率只有0.6（就是说，基本没赚钱），但在2023年却突然升到4.1。对于投资回报率的突然反弹，业界有很多解释。一种观点是说，很多有价值的药物进入到了pipeline；还有一种观点认为，或许前几年AI技术参与药物研发提高了研发效率，但这也是现在比较有争议的观点。

AI技术对药物研发的效率究竟有多少提高，现在还很难说。更关键的一点是，AI本身是不是泡沫？如果AI本身就是泡沫，那么它在制药工业里也是泡沫。

制药工业的成本主要来自于临床试验。临床前的成本在整体成本中占比30%，进入临床后的成本占70%。而且随着对疑难病疗法开发的增加，临床的成本会越来越高。至于AI能否改变临床试验的效率，我觉得现在谁都拿不出证据。很可能到最后，AI只是增加分母（因为AI提高pre-clinic是毋庸置疑的），还是没有办法改变分母与分子之比。

程增江：虽然投入了更多的钱，但是产出的新药数量在下降；就算产出新药后，经济回报的预期也在下降。这样看来很悲观，但是大药企的市值还是不停地在上涨，这是为什么？

孟八一：这是一个很有意思的现象。AI技术不是绝对悲观，也许真的可以改变临床效率。目前，一个新药从临床I期到最后上市的成功率是10%；上市10个新药2个能收回投资成本，加起来的成功率是2%。如果AI能将临床前的效率提高好几倍，把clinic从10%提高到20%，那么整个药物的科学成功到商业成功的比例，哪怕提高到4%。这也算是推翻了反摩尔定律，也不是不可能。

但必须指出的一点是，如果进入到临床阶段的化合物数量提高了，审评标准也会提高（披头士唱片定律）。如果基于IRA，药企无法拥有高价，那总的回报率就会更低，大药厂就会更焦虑。

至于Big Pharma的市值一直在涨，我想主要是诺和诺德，礼来的减肥药和老年痴呆治疗药获批的缘故，也就是说，投资人还是相信巨弹药物模式。

程增江：大家一谈到做药，就是美国模式，但美国这套模式还能走下去吗？

孟八一：目前没有问题，制药化的最终结果就是美国化，起码今后20-30年不会改变。美国的创新能力占比全球70%-80%，美国市场在全球市场占比50%，创新药物占比50%，支付能力也占比50%。

药物是多品种的单一消费，在目前的情况下，全球制药越是困难，美国的虹吸效应就越强（药物创新与其他创新不同，它不是向低成本流动，而是向高效率流动）。创新源头，创新市场、融资市场都在美国，IRA影响的不仅是美国的药物价格，牵一发而动全身，全球的药物价格都会受到影响。

美国的制药模式独一无二，没有国家能够模仿或重复。

首先，美国基础研究的国家投入巨大，NIH每年差不多要投资500亿美元，一半的项目都直接和药物有关。数据显示，从2012年到现在，美国每上市一个新药，NIH就要投入29亿-30亿美元。其次是雄厚的基础研究实力，美国拥有全球最多的科学家、最多的大学。此外，全球Big Pharma的总部所在地一大半都在美国，如果算上研发中心和商业中心，80%的Big Pharma都在美国。

药物研发和制造与其他产业不同，随着竞争的加剧，产业不是向着成本低的地方转移，而是向着研发和制造效率高的地区转移。药物创新的源头在美国，支付的大头在美国，融资最方便的地方在美国，所以，创新药研发越难，成本越高，支付越高，美国对创新资源的虹吸也就越强。

程增江：相当于是美国支付了全球的研发费用，难道他们不为自己的本国利益考虑吗？既然创新药是“资本这驱动的科技赌博”，为什么美国能够把这个赌场开下去？

孟八一：把巨额奖励给少数成功的人，比什么样的号召和鼓动都更加有效。美国就是这样鼓励药物创新。资本是贪婪的，只要有人能拿到巨额回报，赌博的游戏就会继续下去。

美国的很多药物经济学家认为，提高治疗效率、降低治疗成本的唯一的方法，是创新。所以他们认为，如果有能力，对药物创新应该是无限投入；如果市场有能力，就应该无限支付，直到支付不起。

IRA的出台在某种程度上就可以说是支付不起了。实际上，IRA在逼迫药企在有限的时间内，提高药物创新的效率，有限时间内上市更多的新药。或许在IRA不但降低药物价格的作用有限，反而IRA会催生出更多天价药。IRA实际上可能是对药物创新科学的又一次重要推动。

程增江：面临这么多新的变化，MNC在创新模式上有没有新的动向？

孟八一：药物迭代差不多十年一个周期。2010年左右出现的单克隆抗体热潮，是对2000年化学巨弹药物的替代，现在CGT、mRNA、小核酸等个性化精准治疗的研发火热。

巨弹药物的理念是one for all，就是一个药物要治疗尽可能多的人，获得尽量多的收入。药企会把别的产品砍掉，就推巨弹药物；而精准治疗，可能只解决为数不多的人的问题，甚至只解决几十，几百人的问题。个性化的精准治疗和巨弹药物的商业模式和商业理念完全相反。

20年前MNC把当时认为应该是个性化精准治疗的大分子生物药驯化成了传统制药模式的巨弹药物，把biotech变成了传统制药产业的一个分支。现在的问题，MNC能不能把CGT，mRNA,小核酸药物再次驯化成巨弹药物模式？

个性化治疗是未来人类治疗疾病的一个模式，这个未来很长，也许是10年，也许是50年。这种疗法需要市场扩容，用的人越多，成本就越低。但是，从用的人少到用的人多这个过程，谁来支付？

如果支付问题不解决，这个产业也很难支撑下去，好药摆在那里，就是付不起。支付创新在前，产业创新在后。在这一方面，美国可能还是先行者，别的国家没能力，也没精力去解决这个问题。

程增江：您不是特别看好个性化精准治疗，特别是CGT商业支付的未来。但在美国，经常会出现一些大药，动不动就是几百万美元一针。如此多的天价药诞生，说明这是有商业逻辑的。

孟八一：是有商业逻辑，但是天价药多了以后，就会出现问题。个性化的精准治疗一次性治疗（one time therapy）。现在大约有7000种罕见病，其中80%是基因相关疾病，能够治疗的只有40-50种，而且基本都是基因治疗。目前这些治疗仅占治疗费用的10%-20%。但是，如果CGT+AI快速发展，出现了上百种基因治疗药物和方法，谁来支付？图中药物的价格基本都是天价，下面三个药已经退市了。

目前保险公司的营运模式是基于化学制药和大分子制药的基础上商业模式，对于个性化精准治疗的运营模式还在探索。只有把这种模式探索出来，个性化的精准治疗产业才能蓬勃发展。

程增江：对于几百万美元的的基因疗法，美国医保有没有支付的机会？

孟八一：他们在摸索，比如通过政府和慈善机构对某个产品进行事先买单。在药物开发阶段，先买下来，覆盖药物研发的全部成本，等药物出来之后，药企就必须按照政府和慈善机构的限价去销售，变成分期付款的一种方式。比如一个6岁的小孩得到治疗，可以通过30年或50年的时间按揭付款。还有一种方式国内也有，就是治疗有效付费，无效就赔付。

随着AI技术和生物技术的提高，药物研发过程越加复杂，成本也越高，产业下一步究竟怎么走，真的很迷茫。

“内卷”不仅是中国特色，国外也一样卷。比如现在布局ADC的药企很多，因为ADC很容易变成巨弹药物。巨弹药物没有离去，精准治疗能否挤掉巨弹药物的模式，这是大家争论的一个问题。

程增江：以司美格鲁肽为代表的市场获得成功后，大家又开始一窝蜂地开发这些大药，会不会使得个性化治疗的投资下降？

孟八一：我认为不会。科学总是在往前发展，任何因素都不会阻止科学的进步。将来很可能出现的尴尬局面是，有很多治疗方法，但是很多病人用不起。

程增江：用不起就代表回报低，如果回报低，资本为什么还要投资？

孟八一：美国的很多投资性质在发生改变，NIH，Mega fund, Pension fund对生命科学的投资越来越多，基础科学投资越多，但是会有很多的个性化精准治疗会冒出来，而且NIH的投资在社会压力下，其投资项目逐渐向创新药下游延伸，这样尽管商业风险增加，还是有人，尤其Big pharma还是愿意投资冒险的。

也不见得所有的资本都唯利是图。很多国家资本，比如美国NIH、孤儿药法案的颁布，都在推动药物研发。资本相信：东西好，总有人会买单。但现实是，可能真的没人买单，退出市场的药物，有些也是有效的，退出的主要原因可能就是太贵了。但这种现象将来会不会随着经济的发展、财富的增加而改善，我不知道。

程增江：吉利德开发的HIV疫苗、丙肝药物，可以说是治愈了相应的疾病，这是好的商业模式吗？

孟八一：吉利德是个很有意思的生物药公司，美国的一些媒体只要批评药物价格和制药商的贪婪，总是免不了以吉利德为例（因为吉利德分红回购比较多，高管收入比较高）。但是，吉利德的丙肝药物和HIV疫苗，确实是解决人类的问题，堵住了自己的财路。

从人类道德的进步角度来讲，这应该是一种模式。无论资本贪婪与否，亦或是其他因素，人类总要通过不断的投资发展科学，治愈一个又一个疾病。在这个过程中，我相信像吉利德这样的公司能够进行长期盈利，继而进行更多的药物研发。

所以，有文章把创新药的资本运作称为‘善意的贪婪’，即，从贪婪出发，最终造福社会。

程增江：Big Pharma近年来的剧烈分化，有没有规律？

孟八一：我觉得存在运气的成分，比如司美格鲁肽，没有谁能预知它会这么火。英国一个著名的经济学家说，药物的研发是一种概率事件，不是必然地沿着科学逻辑在走。人类对生命和疾病的理解还太少，大部分是靠猜，所以这个观点是有道理的。

药物设计和临床试验结果吻合的几率相当低，但还是高于资本对pipeline投资获利的机会。资本受需求驱动，需求永远大于支付，所以总有人去投资。

程增江：最近几年，中国的医药创新发展很快，MNC都在买我们的药，为什么会发生这种情况？我们的模式放在全球制药产业里，是一个什么样的定位？

孟八一：下图是2021年全球制药工业的研发投资概况，Public指的是上市公司，Private指的是没有上市的公司。红色的是美国，蓝色的是欧洲，黑色的是是亚太。

现实情况是，在美国上临床的项目，74%都是有First-in- Class潜力的新药。药物研发的成果是钱堆出来的。从投资比例来讲，亚太和美国相比，数字还是小太多，放在全球也是小份额。而在潜在的FIC比例上，美国和欧洲的数额也比亚太大。

那为什么国外很多大公司买中国的项目，甚至是收购公司？

中国现在的创新，是2000年左右归国的科学家，带回了西方的半成品和西方的理念和技术，加上中国的药物监管改革，以及过去10年经济发展积累下的丰富资本，这三个因素结合在一起，培育出了现在的创新药产业。但放在全球来看，中国的药企还不成熟，百济神州在全球的范围内，体量也不算大。

前面说过，Big Pharma的管线补充存在困难，过去的10年里中国恰好产生了很多项目，且价格不高，MNC买来填充自己的管线是划算的。

巨弹药物是一种商业模式，治疗价值只反映了它价值的一部分，更多的是商业运作的结果。从FDA批准的药物变成巨弹药物，商业因素占了60%-70%。

兰德公司2024年的一个报告，说到2031年，中国会有个别公司和个别药物会成为世界一流。但是中国创新药的主要市场还是在中国本身，而且2031年，中国的制药工业的重点还是在高质量和低成本的仿制药。

商业化运作对我们来说是一个很大的挑战，所以和MNC的合作很重要。但是我认为，license-out、和MNC的兼并重组，只能解决中国眼前的资本寒冬问题，中国不可能作为西方大药企的CXO而长期存在。因为眼前正是MNC的管线补充困难期，MNC手里有大把的现金，而且Biotech和 Project估值正好也在低点。

对于制药产业来说，无论在哪个国家进行，只要想成为只要强国，最后一定是走向全球市场，需要全球资本，全球人才。当全球人才和全球资本跟世界接轨的时候，你的成本洼地和价格洼地就会消失。

所以中国的创新药和中国的biotech，尽管现在出海是必答题，但是，在不远的未来，还是要寄希望于中国的市场，寄希望于中国的支付和医保改革。

程增江：欧洲和日本的医保支付和我们相比是什么情况？

孟八一：欧洲和日本的医保支付，在药物定价上搭美国的便车free-riding，但是，正是因为这种搭便车，欧洲和日本的创新药与美国相比，衰落了。我们这样一个人口大国，创新药刚刚开始，一味学习欧洲和日本，把新药价格定的很低，无疑会伤害我们幼稚的创新药产业。

美国现在医疗支付的比例构成是：政府支付48%，个人和家庭支付26%，雇主和商业保险支付26%。医疗支付占GDP的19.2%，而中国医疗支付总体上只占GDP的8%。

中国的制药工业要发展起来，除了科学进步以外，一定要融入全球的制药体系。而随着地缘政治等各种关系日趋紧张，将来融入世界体系会变得越来越困难。现在中国融入世界不是向着一个好的方向，这和前10年完全不一样。

药物创新的源头在支付，药物创新是一个富人游戏。支付的钱越多，从新药里受益就会越多。

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