写意专栏丨真药，假药，仿制药？——美国仿制药工业回顾（四）

目前，正值中国制药工业多事之秋，监管制度的变革，仿制药质量和疗效一致性评价，国家4+7集中采购等一系列事件，正在重塑中国的制药工业，其中，对仿制药工业的磨难尤甚。磨难之中，不免疑惑，到底什么是仿制药？中国仿制药工业路在何方？

仿制药产业开启于美国，美国也是全球仿制药第一大国。那么，仿制药工业是如何在美国发展的？漫长的100多年，美国的仿制药工业经历那些变化？

本文试着将美国仿制药的发展过程做一简单复盘。

——孟八一

作者 / @孟八一

编辑 / @annie

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「目录」

一、没有监管的时代（1906 – 1938）

• 专卖药和专利药

• 药典和国家处方集

• 美国药物进口法案

• 漏洞百出的“维莱法案”

二、处方药和专利药（1938-1962）

• 食品药品和化妆品法案（1938年FDCA）

• 现代制药的雏形（1938-1962年）

• 通用名药命名之争

• 处方药法案（1951年）

• 新专利法（1952年）

三、仿制药与现代制药（1962-1984）

• Kefauver听证

• Kefauver-Harris修正案

• 美国社保改革（1965年）

• 药物有效性评价（DESI）

• 药物替代法

• 仿制药困局

• 生物等效性

• 蓝皮书，绿皮书，橙皮书

四、仿制药立法改革

• 新药何时‘变老’？

• Hatch-Waxman法案

• 仿制药腐败案

五、在争议中前行

• 改变了医药工业

• 改变了用药权力

• 备受争议的替代

• 备受争议的标准

• 仿制药走到了尽头？

• 无解的‘生物仿制’

五、在争议中前行

为了不让仿制药替代毁于这场腐败案，美国政府一方面整顿市场，强化监管，另一方面深入仿制药评价，调整法规，对民众和医生进行广泛的宣传教育。为此，美国政府，商业，社团和科学界付出了很多，很艰辛的努力。

2018年，美国仿制药的处方占有率达到了90%，而仅占处方药费用的23%。30年来，美国处方药费用一直稳定在医疗费用的10%左右，仿制药对专利药的对冲功不可没。

但是，‘真药，假药，仿制药’的争议却从未停止，正如Jeremy A. Greene所说：‘通用名药的相似性既是科学问题，也是政治问题，相似与不相似，既不是两党坐下来谈判，也不是简单的生物等效就能解决的问题¹³’。

1、改变医药工业

1962年Kefauver修正案是人类现代制药史上一部伟大的法律，这部法律不但成就了美国制药大国和制药强国的地位，还成为世界大多数国家药物监管的模板，有现代药物监管‘圣经’之誉。

但是，1984年的Hatch-Waxman法案改变了人们对药物的认识，为全球用药可及做出了概念上的革命性贡献。低廉的制造成本，FDA豁免和专利挑战等一系列因素，使得仿制药入市时间大幅度提前。虽然Hatch法案给予原创药专利期补偿和法规独占，但是，专利药的有效专利保护时间大大缩短。

1962年之前，在处方药法案和专利法的庇护下，美国制药工业是专利保护的处方药垄断行业。

1984年之后，廉价的仿制药打破了这样的垄断格局。面对仿制药的竞争，专利药导向的创新药企业必须投入更多的资源，以更快的速度开发新药，获得专利，维持收益。美国制药工业进入残酷的淘汰，兼并，重组的时代。

1983年上市药物中，有替代药物者不到30%；到了1992年，美国18个药品分类中，每个类别平均有25个仿制药18。药物结构的改变，引发了市场结构的改变。药物替代法从法律上确定了仿制药替代的合法性。1984年的法案革命性的简化了仿制药定义，使得廉价有效成为现实。医保支付，PBM的药物分级（Formulary Tiers），优先药物（Preferred drug list），保险赔付更是强制性的把仿制药推入市场。

2、改变了用药权力

药物标准改变了商业模式，商业模式改变了用药权力。自殖民时代开始，美国一直沿用传承于欧洲的‘Self-Medication’的医学文化。即，病人有选择医疗的权力，医生有选择治疗的权力。

美国医学会AMA在和FDA的多年争斗中，一直以‘Self-Medication’捍卫着医生的‘处方权力’。在仿制药大量上之前，在仿制药替代没有合法化之前，用药权力的争议还不太明显。

1984年仿制药登上了舞台，主导处方权力的争议开始了。政府认为，政府出钱的Medicare和Medicaid用药应该是政府说了算；保险公司认为，你既然让我保险，就该我说了算；医生认为，处方权代表着治疗方案，自然应该是医生说了算；病人认为既然是病人吃药，那就该病人说了算。

1984年之后各种政府保险和商业保险进入市场。个人付费买药，变成了保险支付。在医疗费用的压力下，支付人和保险公司使出浑身解数推进仿制药替代，美国各州也频繁的修改药物替代法和医保法，强化仿制药替代。

1983年，美国畅销药物中只有35%的药物替代，到了2010年美国的畅销药物几乎100%都有替代药物。但是，美国各州的药物替代法却千差万别：

有14个州 ‘要求’（require）替代，即只要处方没有特别标明就强制替代；有36个州‘允许’（allow）替代，有的州要求知会（inform）病人，有10个州不要求知会；Arizona规定第三方支付（保险或雇主支付）可以不知会病人；而Ohio的规定政府支付不知会病人；有另外5个州可以知会病人，但病人不能拒绝；29个州是必须知会病人，病人也可以拒绝；其中Maine, Tennessee, 和 Vermont 是必须知会，可以拒绝，但多出的药费病人自费¹⁹。

法律的混乱使得健康管理HMOs和PBM派上了用场，HMO和PBM制定严格而苛刻的医保赔付政策，病人的用药权和医生的处方权被各种各样的保险，机构，组织，和医药企业（PBM和药房连锁）剥夺了。

除了各州的法律之外，医疗和商业链条上的各种角色对病人和医生用药横加干涉。PBM就是美国医药销售链上的一个怪胎。PBM通过药品分类，处方分级，药物议价，销售返款等一系列手段控制了药物链条上的病人，医生，药师，保险公司，和制药商，成了药物交易和药物使用的背后那只‘看不见的手’。

保险公司和支付人想用尽量少的钱办尽量多的事；制药商想以尽量高的价格卖出尽量多的药物。这就像‘油/水’分离，PBM就像是肥皂水那样的表面活性剂，把‘油’和‘水’混溶在一起1。PBM既从‘供方’赚钱（从制药商处得到销售返款Rebates），也从‘买方’赚钱（收取服务费）。

美国药物市场更像一个政治交易市场。品牌药/仿制药处方占比，品牌药/仿制药价格指数，更像是美国社会各利益体博弈与妥协的游戏，而PBM正是政治家手中的一个道具，商人手中的一个工具。

更要命的是，美国很多州的药物替代法经常参考PBM的list of drug制定法律，各保险公司出于经营成本和法律责任的考量，更是把投保人的用药管理和药费赔付交于PBM。

美国传统文化中的‘Self- Medication’在现代医保体制和PBM面前几乎‘荡然无存’。所有这一切，都发生在1984年仿制药立法改革之后。

3、备受争议的仿制药替代

• TEVA制药的安非他酮案

安非他酮是畅销抗抑郁药，它是一种缓释制剂。早年TEVA制药上市了安非他酮仿制药Budeprion XL。

Joe Graedon是一名药理学家，兼做‘人民药房’广播节目的共同主持人。有听众向他抱怨说服用了TEVA的Budeprion XL常常会感到头晕、恶心，甚至想自杀。2008年，Graedon找了一家实验室对TEVA的 300mg Budeprion XL进行检测。结果令人吃惊，服用Budeprion XL后两个小时，Budeprion XL的血药浓度居然是品牌药的四倍！后来发现，这是由于Budeprion XL与原研药的释药机理不同造成的。

FDA在审理ANDA时，只是根据申请人提交的实验数据审批，FDA自己并不做检测。Graedon要求FDA公布更多的仿制药药理实验数据。FDA以这些数据属于申请人的商业秘密而拒绝。在长达5年的时间里，FDA多次驳回了Graedon和其他人有关安非他酮仿制药与原研药存在差别的诉求。Graedon通过患者权益组织向药物监管机构施压，FDA公布了检测结果：TEVA的Budeprion XL血药浓度与原研药有很大差距，并且不符合ANDA的标准⁵。

2012年10月，FDA宣布，Budeprion XL与原研药‘生物不等效’，撤销已经批准的ANDA，要求Budeprion XL退市。同时FDA对其他安非他酮仿制药进行检测。

美国仿制药协会的代表Gordon Johnston辩解说：‘Budeprion XL属于个例，FDA的标准能够保证品牌药和仿制药之间的相似性。更何况，原研药也有被FDA撤回的情况⁵’。

的确，情况很复杂，相似不相似，替代还是不能替代，涉及到很多科学，政治，经济和伦理的问题。例如，有些原研药的制剂技术和配方申请了专利保护，即使仿制药采用‘逆向工程’找出了制剂‘诀窍’（实属走运！），或许，为了回避专利，也不得不改变配方或制剂。这种改变引起的体内差异，有时候是FDA制定的BE标准AUC和Cmax无法测得的。

相同，不相同？那个说得清楚！。

• 胃复安仿制药案（Mensing诉PLIVA）

原告Gladys Mensing和Julie Demahy从2001和2002年开始，服用PLIVA出品的胃复安（Reglan）仿制药Metoclopramide，若干年后，两原告出现了‘迟发性运动障碍’（tardive dyskinesia）。2011年Mensing将PLIVA告到米尼苏达地方法院，说PLIVA没有就Metoclopramide的有害性尽提醒或告知义务，要求PLIVA承担伤害责任并赔偿（米尼苏达地方法规定，制造商有责任提供产品不良作用提示或警告）。

PLIVA辩护说，自己是按照FDA‘仿制药的说明书必须与参比制剂说明书相同’这一规定印制了Metoclopramide说明书，该说明书获得了FDA批准。由于参比制剂Reglan说明书中并没有‘迟发性运动障碍’的提示或警告，按照法规，ANDA无权单方面更改说明书，所以，PLIVA没有责任。

米尼苏达地方法院以“联邦法高于地方法”为由，同意了PLIVA的辩护，判Gladys Mensing败诉。原告不服判决，上诉至上诉法院。

美国第8上诉法院驳回了地方法院的判决，认为PLIVA有责任对Metoclopramide可能造成的伤害做出提醒或警告。最后，官司打到最高法院。

2012年，美国最高法院以5:4对这一案件作出裁决，驳回上诉法院的判决，PLIVA不承担责任。最高法院认定，联邦法高于地方法，FDA法规属于联邦法，高于米尼苏达的地方法规。

这个案子首先涉及FDA仿制药法规的合理性，还涉及FDA法规与各州的药物替代法之间的矛盾。

按照1984年的Hatch-Waxman法案，仿制药说明书必须与参比制剂的用途说明书一致。此案中，原创药说明书中没有‘迟发性运动障碍’的提示，所以，也不允许仿制药的说明书出现这样的提示。

尽管FDA有‘CBE’法规（changes being effected），即，发现或怀疑有害作用出现时，制造商或销售商应改变说明书或者加入黑框警告（Black Boxing Warning BXW）。不幸的是，FDA的CBE仅适于原创药，不适于仿制药。只有在原创药修改说明书或BXW后，仿制药才能做相应的修改。

从商业逻辑出发，某个药物的仿制药入市后，这个药物的市场总体用药量会上升，原创药消费量会下降。在这样的情况下，如果药物本身会造成副作用，出现在仿制药的概率显然要大于原创药，果真如此的话，仿制药却不能更改说明书，也不能加‘黑框警告’，除非副作用先出现在原创药，原创药做出修改后，仿制药才能做出修改。合理吗？不合理！科学吗？不科学！但这是法律。（2012年GDUFA法案增加了仿制药上市后报告制度，此类情况或有改变）。

怪谁，不怪谁，哪个说的清楚？

• 药物有效性核查DERP

1987-1990仿制药腐败案后，品牌药不断对仿制药的质量提出质疑。仅凭FDA的生物等效性评价，不能及时，准确的向社会传达仿制药信息，也不能使民众相信仿制药的作用。

1985年，美国蓝十字蓝盾Blue Cross&Blue Shield保险为了使投保人相信仿制药替代，开始了药效比较的项目（Technology Evaluation Center, TEC）。

2000 年左右，俄勒冈州政府开始了药物有效性核查DERP（Drug Effectiveness Research Program）项目。通过收集药物的临床资料，实验室研究，定期向全社会发布‘drug list’或者‘preferred drug list ’，列出哪些药物可以替代，哪些药物有问题。政府出面为仿制药替代背书大大加快了仿制药的普及，很快美国的其他州跟进开展DERP。

由于可以吸引投保人，PBM和各商业保险是DERP的拥护者，PBM甚至用各州的DERP制作自己的Protocol List或者直接用于自己的 Formulary Tiers。仿制药商也是DERP的拥护者，因为自己的产品进入某个州的DERP，就意味着该州接受了自己的产品。

美国制药协会PhRMA和美国医学会AMA提出反对，认为这是政府干涉病人用药权力，剥夺医生的处方权。甚至提出，由于种族和人种的差异，DERP项目的优选药物名单Preferred drug list不适用于少数族裔，政府不能剥夺少数人群使用品牌药的权力。他们游说少数族裔团体和社团，给各州政府施压，要求把少数族裔排除在药物替代之外。

2005年，缅因州想通过DERP项目与保险公司和PBM合作，建立Maine Rx项目，将缅因州政府医疗救助（Medicaid）转包给商业保险和PBM，以分享保险公司和PBM的返款（Rebates）和药房网配药优惠，降政府用药费用。为此PhRMA将缅因州政府告到法院，指责州政府剥夺少数族裔用药权力。

最后，官司打到最高法院，最高法院判PhRMA胜诉。缅因州只得将Maine Rx改为Maine Rx Plus, DERP的drug list仅限于低收入人群²¹。

能替代，不能替代，一部难解的‘政治经济学’！

4、备受争议的标准

1984年Hatch-Waxman法案，对仿制药的定义从立法上做了改革。Hatch法案的本意是允许其他人在专利药的专利到期后制造相似的药品，以解决药物可及的问题。

Hatch法案中ANDA的基本思路，就是通过对制造过程（GMP）和说明书的监管（药学等效）保证ANDA和NDA之间的‘生物等效’，进而实现ANDA与NDA的‘临床相关’¹⁶。

1984年讨论Hatch- Waxman法案时，很多人对仿制药标准持有非议。1987年仿制药腐败案使得人们愈加不相信FDA 制定的仿制药标准。为此，FDA在1987年和1997年开展了两次大规模仿制药测试，涉及351个生物等效实验。测试结果并不像人们想象的那么严重，极具危害的仿制药造假属于个例。这一测试一直持续到2009年，FDA不但测试仿制药，也对品牌药自身的生物等效性进行了检测（批与批之间）。

截止的2009年3月，FDA总共批准了12,910个药物上市，其中品牌药（NDA）2,449个，仿制药（ANDA）10,372个，治疗相等的10,216个，不相等的156个，其他89个属于特殊情况¹¹。

从生物等效性来看，仿制药的质量还是可靠的。但是，还是有人认为FDA的80%-125%的限定太宽，要求收窄仿制药生物等效的指标。

2010年4月13-14日，FDA和美国制药科学及临床药理学协会（CPS-CP）一起讨论有没有必要将BE范围从80%-125%缩窄到90%-110%。

FDA向CPS-CP专家通报了从1996年到2007年共计2070个生物等效性数据。2070份BE报告中，只有6%超出了90%-110%的范围。

FDA的结论是：在90%的可置信区间，仿制药与参比制剂的AUC平均差别不超过4.2%，C max的平均差别不超过3.5%。

因此，仿制药和参比制剂（原创药）之间的互换风险，不比原创药批与批之间的互换风险更大。美国制药科学及临床药理学协会CPS-CP投票表决，以12：2否决了修改BE标准的提议⁴。

2012年美国国会通过了‘仿制药申请付费法案’（GDUFA），FDA开始向仿制药申请人收费。

2013年FDA开始了部分仿制药与原创药的临床疗效对比，称为‘上市后仿制药效果监测（Effective post-marketing surveillance of generic drugs）’。从2013-2017年FDA对6个临床普遍使用的仿制药替代进行了检测¹⁷。

结果表明，仿制药与原创药之间的替代风险并不大与原创药批与批之间自身替代的风险。就是说，1984年法案制定的仿制药标准是可信的，可实施的。

5、仿制药走到了尽头？

2018年，仿制药的处方占有率接近90%，而仿制药费用仅为处方药费用的20%。这一方面说明了美国仿制药替代的成功，但这一切，又把仿制药带到了产业的尽头。

据文献报道，2017年美国仿制药的平均利润不足5%，很难想象，一个利润不到5%的制药行业，还会维持下去吗？即便如此，美国的政治家还是对90%的替代，5%的利润不满意，扭住仿制药不松手，迫使FDA加快ANDA审批，强迫仿制药商降价格。

2012年美国通过仿制药收费法GDUFA，很多小仿制药商不堪重负，退出美国市场。从2017年开始，仿制药巨头也不堪降价压力，纷纷转型，从美国市场退出25。

2017年FDA批准了1027个仿制药，2018年批准1008个，这样的放水，使得本来就陷入困境的美国仿制药雪上加霜，几乎无利可图。ANDA数量增加，也使得FDA的监管负荷陡增，FDA本身也不堪重负。

边际利润的收窄，使仿制药越来越依靠海外API和制剂，很多商家逐渐将仿制药生产转移到海外。30多年的仿制药立法改革，似乎又回到了上世纪60年代‘便宜没好货’的氯霉素年代。

‘真药，假药，仿制药’，质疑声再起。

6、无解的‘生物仿制’

在化学仿制药一地鸡毛的同时，美国生物药异军突起。2018年，美国药物市场的NDA销售1861亿美元，生物药BLA销售1450亿美元。生物药以2%的处方量消化了40%的处方药费用。遗憾的是，这其中生物仿制药（生物类似药）却寥寥无几。原因是，从科学和法律上，至今还没搞清楚什么是‘生物仿制药’。

美国第一部药物监管法并不是1906年的‘维莱法案’，而是1902年的‘生物制品法’，美国对生物药的监管，早于对化学药的监管。

以胰岛素为例， 1921年美国专利局就授予胰岛素专利，专利权人是加拿大的多伦多大学。从1920年到1941年，每批胰岛素都要到多伦多大学送检，由多伦多大学（不是FDA）批准，发放证书。1941年美国通过了‘胰岛素修正案’（Insulin Amendments of 1941），国会要求美国药典委员会将胰岛素唯一美国许可，从礼来制药转给FDA，由FDA制定标准和检测方法，发放证书。

由于生物制品的特殊性，美国专利法一直没有生物制剂和生物制备方法专利定义。直到1980年Diamond v. Chakrabarty诉讼案，以及后来的Bayh-Dole法案才确定了氨基酸序列的专利性。

由此点燃了生物技术的革命，促成了美国1980s-1990s的生物技术飞跃。这时出现了以‘Genetech’为代表的生物药物公司。专利保护催生了人生长激素、干扰素、重组人胰岛素等划时代的生物药物。

1984年通过Hatch-Waxman法案时，国会和FDA都认为生物药‘Biologic’没办法套用通用名药‘generic’的概念。一方面，1984年还鲜有生物通用名药（Biogeneric），即便有，由于‘biogeneric’与原创药之间的分子差异，也要求通过临床实验CRT来证实疗效。这样，FDA 将Biogeneric和biologic一同划归NDA。

1990年，有人在使用胰酶（Pancrease）的过程中，将原创Pancrease换成了仿制Pancrease，造成胰衰歇。于是，FDA宣布，由于无法确认两者之间‘化学相等’和‘治疗相等’，仿制的Pancrease Enzyme不属于‘generic’，不能列入橙皮书。

尽管法律滞后，但无法阻止生物仿制药的发展。面临越来越多的生物仿制药，FDA着手用生物比较‘Biocomparable’或生物相似‘Biosimilar’的概念解决问题。例如，通过氨基酸序列确定两个蛋白之间的相似性，通过荧光分析，层析，电泳等方法测试两个生物药之间的相似性。

2000年，Amgen公司的畅销生物药‘促红细胞生成素’Epogen面临专利到期，很过公司虎视眈眈的盯着仿制。美国生物技术协会（BIO）游说国会，阻止促红细胞生成素的仿制药‘重组erythropoetin’上市。

专利问题使得生物仿制变得极为复杂。矛盾之处在于：

• 如果生物类似Biosimilar与生物原创Biologic的分子不同，那为什么还要等到Biologic专利到期才能仿制？

• 按照专利连接制度，Biogeneric要向Biologic提供不侵权的证据，两个分子之间固有的差异，到底是侵权，还是不侵权？
  

2009年奥巴马总统签署了美国生物制品价格竞争与创新法案（Biologics Price Competition and Innovation Act），简称BPCIA。BPCIA套用一些Hatch-Waxman法案的思路：例如，给予生物药（BLA）12年法规独占，但是，却没有专利登记和专利挑战；规定了生物仿制药Biogeneric 申请的两个途径，一个是Biosimilar（生物相似），一个是Interchangeable（可替代）；‘生物相似’不意味着‘可替代’，没有任何法规独占；‘可替代’则必须要经过临床实验（CRT），有12-48个月独占期。

BPCIA明显的偏向原创药，有利于大公司。

• 第一，‘Biosimilar’的分类就告诉医生和病人，‘这药不是原创药，分子结构不一样，能不能替代医生看着办’；

• 第二，‘Interchangeable’就是告诉你，想申请生物仿制药就去做临床。这样的‘可替代’只有财力雄厚的大公司才做的起，显然属于少数人的生意；

• 第三，因为难，因为少，批准了‘可替代’，就成了事实上新的品牌药。

BPCIA把Hatch 法案的‘去品牌’（unbranding）变回了‘再品牌’（rebranding）。

BPCIA等于宣判了‘Biosimilar’的死刑。生物相似药又把我们带回了本文开篇的原点：

Biogeneric到底是biosimilar,还是biocomparable?

Biogeneric到底是unbranding，还是rebranding?

争议核心又回到了通用名药命名：

谁给Biogeneric起名？怎么起名？生物仿制药能不能卖得出，医生和病人能不能接受，就看它是什么名，是‘similar’,还是‘changeable’？

所有这些，依然无解。截止到2018年，FDA批准了11个Biosimilars, 却只有3个上市。

基因治疗，免疫治疗，细胞治疗，甚至 ‘细菌治疗’， ‘真药，假药，仿制药’的争议一直会延续，而且会更加复杂。其复杂性再次引发了更古老的争议，‘药’本身该如何定义？

虽让无解，但无法回避，因为争议推动了进步……

7、结语

从1984年仿制药立法改革至今，美国的仿制药实际上形成了 ‘科学，政治，和商业’三个标准体系：

• FDA橙皮书公布的‘治疗相等’科学体系；

• 各州药物替代法和医保法制定的政治体系；

• 保险公司和PBM实施的商业体系;

三个体系从各自的角度和利益制定仿制药的标准。

FDA通过监管ANDA的药学等效和生物等效，进而评价ANDA相对于参照制剂RLD的‘治疗相等’（Therapeutic Equivalence）。

治疗相等并不等于‘治疗替代’（Therapeutic Substitution）。美国各州对治疗替代有各自的解释和标准。所以，有人说：‘治疗相等是科学问题，治疗替代是政治问题。’

保险公司和PBM从商业利益出发，把仿制药定义为，多供应渠道的，没有专利和数据保护的，符合FDA标准的ANDA才是‘仿制药’，才能药物替代，才能报销，才能保险赔付…

就是说，橙皮书公布的‘治疗相等’不一定出现在某个州的药物替代；进了药物替代，保险公司和PBM也不一定认可它是仿制药。

从制药科学的角度理解仿制药，美国佐治亚州华盛顿大学David G.Adams在《Food and Drug Law and Regulation》一书11章描述如下：

‘即便通用名药在剂型、给药途径、强度、或活性成分上有别于品牌药，法律也允许申请人提交ANDA申诉，以免除对临床数据的要求和审查。这就是所谓的‘适应性申诉’，在505（j）条款下，申请人必须能够证实，该通用名药的安全性和有效性与批准的产品足够相似，而没有必要提交额外的证据。’

所谓‘仿制药’，无论是化学药，还是生物药，重在‘神似’。无论对仿制者，还是对批准者，‘神似’既是一种挑战，也是一种考量。

主要参考文献：

1. History of Biopharmaceutics in the Food and Drug Administration 1968 – 1993 by Jerome Philip Skelly; The AAPS Journal Vol. 12, No. 1 March 2010

2. Food and Drug Law and Regulation Third Edition, FDLI Chapter 11, Generic Drugs ，By David G. Adams, et al 2010

3. Managed Care September 1, 2010

4. Development of the generic drug industry in the US after the Hatch-Waxman Act of 1984, by Garth Boehm, et al, 2013

5. Are generics really the same as branded drugs? By KATHERINE EBAN January 10, 2013

6. Government of the District of Columbia, Department of Health, Promote.Prevent.Protect 2011

7. ANDA before Hatch-Waxman, August 19, 2017, by Erika Lietzan

8. <FDA in the 21th Century > p,318 by Holly Fernandez Lynch and I. Glenn Cohen 2015

9. Timeline: Generic medicines in the US， by USP usp.org

10. 《Generic》 by Geremy A. Greene 2014 p 105

11. Brand Versus Generic Drugs : Should We Be Cautious? By John A. Goldman August 07, 2012

12. 百度百科

13. Are Generics the Same As Brand Name Drugs? By Jeremy A. Greene, September 12, 2014

14. 艾美仕2017-08-01

15. 译自《Generic, The Unbranding of Modern Medicine，NO FREE LUNCH 》— Jermy A.Greene 2014

16. The FDA Ensures Quality and Safety of Generic Drugs in the United States， by Kathleen Uhl et al,  December 10,2016

17. FYs 2013-2017 Regulatory Science Report: Analysis of Generic Drug Utilization and Substitution FDA, 02/16/2018

18. The Pharmaceutical Industry, Bureau of Economics Staff Report, Federal Trade Commission March 1999

19. Not Exactly The Same: An Examination of How Generic Substitution Laws Inadequately Protect Consumers’ Needs If Taking Generic Drugs Results In Injuries. By Jeffrey J. Master 02/28/2016

20. AAM / Generic Drug Access & Savings Report 2018

21. 《Generic》 by Geremy A. Greene 2014 p 240

22. 聊聊美国卖药那些事-同写意， 孟八一 2019

23. Food and Drug Law and Regulation Third Edition by David G. Adams et al, FDLI 2017

24. 同上

25. Battle in the US Generic Market: What Lies Ahead? By Patricia Van Arnum, September 12, 2018

26. Pharma Knowledge Center US-FDA April 2,2019

孟八一

军事医学科学院 药物化学硕士

美国纽约市立大学 计算机硕士

2015年，从华邦制药有限公司退休；曾在美国纽约市政府供职，任计算机程序员；出国深造前，于中国专利代理（香港）有限公司，专利代理人。

微信：13220385722

邮箱：[e-mail]

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