写意专栏丨真药，假药，仿制药？——美国仿制药工业回顾（三）
目前，正值中国制药工业多事之秋，监管制度的变革，仿制药质量和疗效一致性评价，国家4+7集中采购等一系列事件，正在重塑中国的制药工业，其中，对仿制药工业的磨难尤甚。磨难之中，不免疑惑，到底什么是仿制药？中国仿制药工业路在何方？
仿制药产业开启于美国，美国也是全球仿制药第一大国。那么，仿制药工业是如何在美国发展的？漫长的100多年，美国的仿制药工业经历那些变化？
本文试着将美国仿制药的发展过程做一简单复盘。
——孟八一
作者 / @孟八一
编辑 / @annie
本文共计2382个字，预计阅读时间需要4分钟。
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「目录」
一、没有监管的时代（1906 – 1938）
专卖药和专利药
药典和国家处方集
美国药物进口法案
漏洞百出的“维莱法案”
二、处方药和专利药（1938-1962）
食品药品和化妆品法案（1938年FDCA）
现代制药的雏形（1938-1962年）
通用名药命名之争
处方药法案（1951年）
新专利法（1952年）
三、仿制药与现代制药（1962-1984）
Kefauver听证
Kefauver-Harris修正案
美国社保改革（1965年）
药物有效性评价（DESI）
药物替代法
仿制药困局
生物等效性
蓝皮书，绿皮书，橙皮书
四、仿制药立法改革
新药何时‘变老’？
Hatch-Waxman法案
仿制药腐败案
五、在争议中前行
改变了医药工业
改变了用药权力
备受争议的替代
备受争议的标准
仿制药走到了尽头？
无解的‘生物仿制’
四、仿制药立法改革（1984）
1980年，罗纳德.里根当选为总统，开始了去法规化（Deregulation）运动。里根相信自由经济，主张减少政府对经济的干涉，要求各部门简化行政，减少法律法规。
1965年推出医疗保险和医疗救助之后，政府支付的医疗费用一路高涨，处方药价格也是水涨船高。政府预算中的医疗开支占比，从1965年的4%上升到1973年的11%。1980年里根提出‘减少社会保障开支’，大幅度消减医疗开支。
从1965年到1984年，医保改革已经18年。但是，1959年Kefauver听证的药物价格垄断依然没有解决，仿制药替代依然举步艰难，公众和政府每年还是要为‘吃药’付出巨额‘专利费’。
1、新药何时‘变老’？
1970-1980年是早期‘王牌专利药’专利到期的高峰时段。由于仿制药必须做临床试验，1982年150个专利药到期，竟然没一家申请仿制药。尽管FDA有‘新药’和‘老药’之分，但现实情况是，专利到期后的专利药仍然在卖高价，老药没有‘变老’。
仿制药商Zenith（第一个挑战专利的仿制药商）的律师问FDA：为什么仿制在临床用了20年的药物还要做临床实验？
Premo制药的老板问FDA :40多个专利药就要到期了，其中包括畅销的Atarax和Valium，他们什么时候‘变老’？
专利药要老到什么程度才能仿制？
FDA究竟是要申请人证明‘ANDA’与‘NDA’在临床上相同，还是相似？
仿制药的诉求是，无论如何，FDA要给药物的由‘新’变‘老’下一个年龄段的定义。
当时，仿制1938-1962年上市药物，按照‘文献新药申请’Paper NDA审查；仿制1962年之后专利到期的药物，FDA既不说‘YES’，也不说‘NO’，就一个字‘拖’。
1980年，Zenith实在熬不住了，不管FDA批还是不批，直接上市仿制药，想通过非法上市引起法律诉讼解决问题。
1981年，Larsen代表GPIA（仿制药协会）写信给同情仿制药的国会议员Waxman，要求国会改变FDA的做法，希望‘New Drug’快点变‘old’，Waxman提交了扩大ANDA范围的提案。
美国制药协会PMA和美国医学会AMA针锋相对，他们在国会的代表Hatch议员不但反对GPIA的提案，反而说专利保护时间不够长，要求延长专利期，要把‘Old’变‘Young’。
专利药代表在国会作证说：‘FDA的新药审查占用了太多的专利时间，应该延长专利时间，给专利药以补偿’。
仿制药的代表抱怨：‘FDA在专利药专利到期之后才接受仿制药申请，一审就是3年5年，这变相延长了专利期，对仿制药不公平’。
一个想办法‘变老’，一个想办法‘变新’，在国会和法院唇枪舌战，互不相让。
1983年，国会否决了Hatch议员延长专利期的提案。Hatch把仿制药协会的Haddad请到办公室，问道‘如果GPIA不反对延长专利期的话，我就提案扩大ANDA的范围，如何？’（可见，1984年的Hatch法案是个政治交易）。
在讨论Hatch扩大仿制药范围的提案时，品牌药之间又发生了矛盾。没有做品牌仿制药的Bristol-Myers 和Merck坚决反对，而兼做品牌仿制药的辉瑞、施贵宝、礼来、雅培、由于两头都占，坚决拥护，Hatch提案还是没有通过。
2、药物价格竞争和专利期恢复法案（Hatch-Waxman法案）
1983年，Bolar公司为能尽早上市Roche公司安眠药-盐酸氟西泮的仿制药，在该产品专利届满前（1984年1月17日），从国外进口5kg原料，用于向FDA申报所需的研究。Roche起诉Bolar侵犯专利权。官司打到上诉法院，判Bolar侵权。但法院同时认识到，获得一个药品的上市许可需要多年时间，如果专利期届满后才开始仿制药相关试验，专利权人实际上将获得超过专利期的排他权。
上诉法院认为这是联邦食品、药品和化妆品法与专利法之间的冲突，法院不是解决该问题的合适机构，该问题应交由国会解决12（引自：百度百科）。
1984年国会就Bolar侵权案、Hatch议案、和Waxman议案进行了听证和辩论，经过一番讨价还价，国会将Hatch和Waxman的提案互有取舍，通过了《药物价格竞争和专利期恢复法案》，所以也叫Hatch-Waxman法案。
Hatch-Waxman法案给予了专利药专利期延长和法规独占期的补偿，给予仿制药简化申请程序，用生物等效BE实验代替临床实验的优惠，FDA申请豁免（Bolar 安全港），并允许仿制药挑战专利，以获得专利期内上市权力。这部法案的初衷仅为解决专利药和仿制药之间的利益矛盾，但是，它的实施却改变了美国制药工业的模式和人类对药物的认识。
之所以说改变制药工业，是因为这部法律在激励创新和鼓励仿制之间找到了平衡；之所以说改变医药概念，是这部法律用生物等效的方法将药效学评价提高到一个崭新的高度。
由于Hatch-Waxman法案提出了参比药物（RLD Reference List Drug）的概念和法规，真正意义上的‘仿制’（Copying, Copycat）应该从Hatch-Waxman法案开始。
尽管如此，Hatch-Waxman法案还是没有解决真药和假药争议。
Hatch议员在1985年回忆道：‘去年通过法案时，品牌药原本的想法只是延长专利期，他们并不赞成Waxman提案。到现在品牌药商也认为,FDA所说‘Generic’标准，实际上是要求ANDA与NDA‘治疗可替代’（Therapeutic Exchangeable）,而不是什么‘生物等效’（Bioequivalence）。治疗可替代的意思就是ANDA应该在所有方面和NDA一模一样。’
1984年法律并没有要求ANDA与NDA一模一样，仅仅是在原来‘通用名药’的基本逻辑上加入了现代科学的指标。
3、仿制药腐败案（1987-1990）
1984年Hatch-Waxman法案通过后，美国仿制药开始了大干快上。很多化工厂，食品厂，饮料厂转型做仿制药，新泽西，康州和纽约的布鲁克林一下子冒出无数的仿制药厂。在利益的诱惑下，非法的‘药物欺诈’在刚刚合法的仿制药产业中蔓延。
1985年是仿制药立法的第一年，FDA一下子就收到了1000多个ANDA申请。FDA本该对这一异常的数目引起警惕，但是，FDA却忽视了这个异常。为了抢首仿，Bolar制药一天就提交了44份ANDA，后来证明这44个申请全部是假的，是编造的。
仿制药腐败案严重打击了美国民众对仿制药的信心。据1990年末，在被调查1009个人中，51%担心仿制药不符合标准，70%表示不再相信仿制药。美国的仿制药消费一下子跌入低谷，整个仿制药产业到了死亡的边缘⁴。
为了恢复民众对仿制药的信心，FDA开始了一场针对仿制药质量的清查。FDA随即组织人马，从30种处方量最大的仿制药中抽查了2550种仿制药样品和成品，逐一进行样品质量分析测试；对36家最大的仿制药企业和12家外包生产厂家，进行现场考核和注册材料抽查。结果，FDA动用了17个检测中心，300多名专业人员对市场30%的药品进行分析测试，发现仅有27个产品不合格，占测试样品的1%。
对于24种治疗窗（有效剂量和有毒副反应剂量接近）狭窄的药品，FDA还要进行至少3批生产批次的抽样调查。接受测试的429个样品，既有仿制药，也有原研药，其中只有很少一部分样品测试不符合美国药典标准。部分GMP生产管理的不规范问题，在仿制药和品牌药企业的发生率几乎相同。
鉴于上述事实和数据，FDA相信“仿制药丑闻”基本属于个案，并未涉及到全行业的仿制药产品质量和安全问题。此时，仿制药企业终于松了一口气。而这一次清查也发现，责任并不完全能推卸给制药企业，并非制药企业带坏了官员，而是FDA本身的机制有问题¹⁴。
为了避免FDA个别官员的腐败行为，布什总统在1992年5月13日签署了《仿制药实施法》。该法为防止申报材料作弊提供了防卫措施，并授权FDA可矫正任何犯罪行为¹⁴。
未完待续：孟八一老师文章《写意专栏丨真药，假药，仿制药？——美国仿制药工业回顾（四）》预计将于近日发布，敬请关注。
孟八一
军事医学科学院 药物化学硕士
美国纽约市立大学 计算机硕士
2015年，从华邦制药有限公司退休；曾在美国纽约市政府供职，任计算机程序员；出国深造前，于中国专利代理（香港）有限公司，专利代理人。
微信：13220385722
邮箱：Bayi.meng@yahoo.com
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