写意专栏丨真药，假药，仿制药？——美国仿制药工业回顾（一）
今年6月，本人到孟八一家中拜访，见孟老师仍在专注于其FDA百年监管史一书的写作。谈及中国的仿制药发展，孟老师情深意切，甚至有些激动。他特别希望美国仿制药工业发展的历史对我们能有所借鉴。
“真药，假药，仿制药？”一文早已完稿，原文4万多字，为了微信的阅读，我请意药同萌的舒云删减了其中的一些故事。孟老师看过后难过了：前后写了4个月，真有些不舍……就好像生了个双胞胎，只给上一个户口。
于是孟老师重新创作了一次，将文章浓缩为2万多字。
文件给到我后又数易其稿……最后的这个稿件我拿着沉甸甸的。
——同写意论坛发起人程增江
作者 / @孟八一
编辑 / @Meiko
本文共计4364个字，预计阅读时间需要6分钟。
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目前，正值中国制药工业多事之秋，监管制度的变革，仿制药质量和疗效一致性评价，国家4+7集中采购等一系列事件，正在重塑中国的制药工业，其中，对仿制药工业的磨难尤甚。磨难之中，不免疑惑，到底什么是仿制药？中国仿制药工业路在何方？
仿制药产业开启于美国，美国也是全球仿制药第一大国。那么，仿制药工业是如何在美国发展的？漫长的100多年，美国的仿制药工业经历那些变化？
本文试着将美国仿制药的发展过程做一简单复盘。
「目录」
一、没有监管的时代（1906 – 1938）
专卖药和专利药
药典和国家处方集
美国药物进口法案
漏洞百出的“维莱法案”
二、处方药和专利药（1938-1962）
食品药品和化妆品法案（1938年FDCA）
现代制药的雏形（1938-1962年）
通用名药命名之争
处方药法案（1951年）
新专利法（1952年）
三、仿制药与现代制药（1962-1984）
Kefauver听证
Kefauver-Harris修正案
美国社保改革（1965年）
药物有效性评价（DESI）
药物替代法
仿制药困局
生物等效性
蓝皮书，绿皮书，橙皮书
四、仿制药立法改革
新药何时‘变老’？
Hatch-Waxman法案
仿制药腐败案
五、在争议中前行
改变了医药工业
改变了用药权力
备受争议的替代
备受争议的标准
仿制药走到了尽头？
无解的‘生物仿制’
一、没有监管的时代（1906年—1938年）
1、专卖药（Proprietary Drug）与 ‘专利药’（Patented Drug）
1920年之前美国基本没有自己的制药工业。当时市场交易的大部分是从欧洲进口的药物分装，或者进口欧洲化学原料药。那时的制药以前店后厂式家庭分装为主，医生看病也靠卖药赚钱，所以，药的好与不好，有没有效，取决于面对面直接交易彼此的信任程度。
工业化使得制药产业化，制造和消费之间的距离拉大，品牌代替了代替了信任。制药商为产品起了专属自己的名字，叫做‘专卖药’（Proprietary Drug）。例如，辉瑞吗啡，默克吗啡，拜耳阿司匹林，施贵宝阿司匹林等等，制造商用品牌保证质量。有人通过专利把商品名保护起来，就出现了‘专利药’（Patent Drug）。
按照当时的法律，专卖药或专利药不需要公开成分或配方,是什么药，治什么病，任由你说。所以，在1906年《纯净食品药品法》之前，无所谓‘真药’‘假药’。
2、美国药典与国家处方集
1820年，出现了《美国药典》，行业对收入药典的药物名称和质量做了规定。美国制药协会出版了国家处方集National Formulary，发布药物名称和药物信息。当时认为，凡是进入《美国药典》和国家处方集的药，是‘合规药’（Ethical Drug），没有收入的，可以交易，也不能说是‘假药’。
3、进口药物法案（1848年）
工业化创造了市场对药物的需求，欧洲人把大量的假药倾销到美国，频频出现的药物灾难迫使美国政府在1848年颁布了《进口药物法案》。政府开始对进口药物进行检验和检测，这才第一次有了法律定义的‘假药’。这部法案虽然部分遏制了进口的假药，美国的药物欺诈和药物灾难还是越演越烈。这就导致了1906年的《纯净食品药品法案》，也叫作‘维莱法案’。
4、漏洞百出的‘维莱法案’（1906年）
1906年美国颁布的《纯净食品药品法案》很简单，只有6页纸。该法律禁止‘掺假’（Adulteration）和‘冒牌’（Misbranding）的药物跨洲交易。该法案对掺假和冒牌做了一个定语限制：‘主观故意’的欺诈（Intended to fraud），就是说，只有主观故意的掺假和冒牌才属于犯罪。‘维莱法案’规定，掺假或冒牌的证据以药品的包装标示为准，只要内容物与标示一致，就不算欺诈。药物包装之外的其他宣传（报纸，广告）都不算药物标示。只要不在标示上注明含有法律禁止的酒精，吗啡，可卡因，乙酰苯胺等明确有毒有害物质，都不属于犯法。换言之，只要不是马上能毒死人的东西都可以入药。由于专利药不标明成分，这部法律对专利药就更加不起作用。所以1906年之后，还是无所谓“真药，假药”，更谈不上‘仿制药’。
二、处方药和专利药（1938年—1962年）
1、食品药品和化妆品法案（1938年FDCA）
美国国会在1938年颁布了《联邦食品，药品和化妆品法案》，俗称FDCA。该法律制定了新药上市申请和批准制度，只有FDA认为‘安全’的‘新药’才能上市。
1938年的FDCA，只管‘新药’，不管 ‘老药’，上市老药（通用名药），只要申请人说安全，FDA就将其归为‘一般认为安全’（generally recognized as safe），简称GRAS，发一个‘Not New Drug’的信函，意思是 ‘知道了’1。
1938年的FDCA是人类医药史上第一部比较完整的现代法律，美国现在的法律和世界上大多数国家药物监管法律，至今还沿用这部法律的基本构架。该法律颁布不久，美国就卷入了第二次世界大战，战争给人类带来了灾难，却给制药工业带来了繁荣。
2、现代制药的雏形
美国1917年颁布《战时敌对国财产法》，允许企业使用敌对国，尤其是德国的专利技术制造药品。这一时期，大量的德国和欧洲药品涌入美国，使得美国制药工业迅速成长。
1942年，英国人带着‘青霉素工业化生产’的难题来到美国。美国政府组织17家制药厂，美国大学，研究机构，和FDA共同合作，寻求战争急需的青霉素工业制造方法，称之为OSRD工程（制药工业的‘曼哈顿工程’）。青霉素的成功。不但挽救了无数生命，还彻底改变了美国制药的商业模式（GMP的理念就是在OSRD工程中形成的）。参与青霉素制造企业，辉瑞，默克，施贵宝，礼来等，后来都成了美国制药巨头。
青霉素第一次将政府、科学、商业结合在一起，完成了美国制药由‘化工厂’向‘制药厂’转型，以创新药主导的制药模式出现了。
1938年的FDCA迫使制药业接受了‘处方药’的概念。竞争也由二战前的‘价格战’和‘广告促销’，转入了战后的‘实验研究’和‘寻找新药’。
新分子和新药物的暴利，使得模仿和抄袭并不引人注意。加之，1938年的法律只管‘新药’，不管‘老药’，所以，尽管当时有相当数量的通用名药，冒牌药，掺假药在市场流通，但是，‘真药’与‘假药’的矛盾并不突出。
3、通用名药命名之争
好药一定要有好名，好说、好记、寓意清晰，这就出现了 ‘商品名’（trade name）。当一个好药出现之后，药品名称在商人，医生和病人之间口口相传，久而久之，这个商品名就成了通用名。例如，‘阿司匹林’，‘青霉素’，‘吗啡’，‘可卡因’等等。
商人为了使别人记住自己的产品，就给产品起个‘绰号’，于是出现了‘品牌名’（brand name）。品牌药卖的好，大家争相使用，久而久之，这个‘品牌名’又一次变成了‘通用名’。有人干脆把‘通用名’申请专利，变成了自己的私产，这样就损害了大家的利益。
19世纪末，美国制药商协会，美国医学会，美国药典委员会，美国药师协会等协商，制定了药物命名规则：‘一个药物首先要有一个‘化学名’（准确、复杂、难记、难写）；然后，可以有一个‘商品名’， 也叫作“专卖药名”（Proprietary Name）；最后，要有一个没有化学名那么复杂，能反映用途、化学特征，大家都可以使用的‘非专卖药名’（Non-proprietary name）,或者叫‘通用名’（generic）’。
这可能就是美国通用名药‘generic’的起源。
1917年美国贸易委员会FTC就规定：在美国境内生产、销售的外国药品，必须有一个‘非专卖药名’。于是，德国的巴比妥衍生物‘鲁米那’就有了美国名字‘苯巴比妥’，苯巴比妥是‘鲁米那’在美国的通用名（Generic Name）。
1938年的FDCA要求新药必须在标示上给出一个‘普通或常用的名字（common or usual name）’，但是，该法案没有说这个名字由谁来起，怎么起。
当时，大多数药物命名来自 《美国药典》。英国，法国，德国是美国药物的主要来源，《英国药典》的英国名，法国药典《Franch Codex》的法国名，德国药典的德国名都来到了美国。同一个药物，各国药典叫法不同，美国药物名称极为混乱。
化学工业的飞速发展，每天都有新化合物，每天都很多新药，每年50个新化学实体NCE就衍生出几百，上千个药物制剂的名字。混乱的药物名称给假药，劣药提供了可趁之机，不但扰乱了商业秩序，还给消费者带来困惑，威胁到公众的安全，同时也给科学研究和交流带来了麻烦。于是，西方大国围绕着‘药物命名权’展开了争夺。
二战结束后，美国成为世界霸主。英语的影响力超越了法语和德语。1953年，美国药典委员会主席Miller率领由默克制药的John Horan 和美国军队总医官Leonard Scheale组成的美国代表团到日内瓦与世界卫生组织WHO谈判，共同制定了‘非专卖药命名体系’（Non-Proprietary Drug Name）。非专卖药名（Non-Proprietary Drug）应该属于‘公众’，而不属于‘私人’；除了好说，好记之外，它应该代表药物的‘通性’，代表药物的基本化学属性，能够表达药物的基本治疗范围，能反映出药物的‘来源’。美国人把 ‘generic’的说法带到了日内瓦，‘generic’成了非专卖药的俗称。日内瓦协议强调，‘好的‘generic’应该仅与药品的化学和药理性质有关，而与药物最终的制剂或形式无关’。
‘generic’应该是‘public generic’。
据此商定，世界卫生组织的国际命名委员会INN（International Nomenclature Names）负责国际通用名药的命名，美国命名委员会USAN（United States Adopted Name）负责美国通用名药命名，INN与USAN保持密切的协商与合作。由于美国一直保有全球药物新化合物或新活性成分的一半以上，实际上全球通用名药的命名权一直掌握在美国手中。
由于没有相应的法律和强制措施，美国制药商对日内瓦命名并不买账，日内瓦规则在美国不起作用。1961年，全球一半的新药出自美国，一半的通用名药出自美国，美国制药商还是各起各的名，各卖各的药。为了统一‘通用名’，在日内瓦，在纽约，在芝加哥开了无数的会议，也没有达成协议。
‘generic’最终也没能成为‘Public generic’!
4、处方药法案（1951年）
1949年，美国密芝根州的Robinson拿着医生开的处方‘先灵葆雅-强的松’到Earl L. Casden的药房取药。不巧没有 ‘先灵葆雅-强的松’的备货。于是打电话问开药的医生，能不能用‘普强-强的松’（普强制药制造的强的松）代替‘先灵葆雅-强的松’？在医生认可后，Casden把‘普强-强的松’发给了Robinson。
密芝根州药事管理委员会说Casden违反了州‘禁止药物替代法’和药师职业道德，属于犯罪，吊销执照一周，为此Casden损失了很多钱。
Casden不服，将药事管理委员会告到法院。Casden认为自己只是为眼前的病人解决问题，没做错什么。他申诉道‘仅仅因为没有储存指定的药，就不给病人拿药，那样是不是更糟糕？’
1949年，美国有很多药厂都生产‘强的松’。如果把每家生产的强的松都买来放在药房里，既不现实，也不经济。官司从州法院一直打到上诉法院。
上诉法院认为：‘既然两个药是同一个化学物质，检测也合格（符合美国药典），那么，‘先灵葆雅-强的松’和‘普强-强的松’就应该被认为是同一个药品’。上诉法院判Casden无罪。
这一判决在美国医药界引起极大的争议，‘药物替代’到底合法还是不合法的？品牌药物之间的替代算不算是‘药物欺诈’？拥护者和反对者各执一词。
拥护者认为：药，就是化学分子，只要化学性质相同，就是一个东西；反对者认为：不按照医生处方指定的药物发药，相当于外科医生收了钱没做手术，是‘药物欺诈’。
最后，美国制药协会PMA，美国医学会AMA的意见站了上风。在品牌药商的游说下，1951年美国国会通过了《处方药法案》。该法案要求FDA将上市药物分为‘处方药’和‘非处方药’。美国药剂师协会APhA规定：除非通用名药或仿制药是市场唯一用药，否则，药物处方必须写明具体生产商和品牌。
《处方药法案》彻底改变了美国药物市场的结构，该法案使品牌药形成了对市场的绝对垄断。
5、新专利法（1952年）
1952年之前的美国专利法很粗糙，尤其对药物的专利授权很随意，商标，商品名，甚至包装都可以获得专利。例如，‘止咳散’就可以获得专利，而且不需要说明成分，也不需要公开制造过程，就说‘这玩意止咳’就可以了，这就是‘专利药’。
1952年，美国修改了专利法，对专利‘发明’做了重新定义，即：1）发明必须“新，有用，新颖，有创造性”（new,useful,novel and Non-obvious）；2）发明内容必须公开；3）给予发明17年专利保护期。
按照新专利法，不公开药物成分的‘专利药’没办法申请专利了，真正的新化合物，新配方，新用途药物获取了专利垄断权。
新药的暴利和法律的改变诱发了美国制药再一次转型。制药公司开始召集大量的化学家改造青霉素结构，试图再找出一个‘新青霉素’；为了不断有‘新药’上市，必须扩大和维持药物研发（R&D）的投入。制药成本很快由制造和广告成本为主，变成了研发和科学的成本为主。药物不再靠‘量’和‘价’赚钱，而是靠‘新’和‘专利’赚钱。
1952年以后，美国进入了真正现代意义的 ‘专利药’时代。1951-1961的十年间，美国专利药飞速发展，以新药为导向的制药巨头大发垄断之财。也是从新专利法开始，出现了‘原创药’（Pioneer drug）、‘专利药’（patented drug），或‘创新药’（innovator drug）。相对于原创，就有了抄袭和模仿，行为意义上的‘仿制药’出现了（这时仿制药的法律还没有）。
未完待续：孟八一老师文章《写意专栏丨真药，假药，仿制药？——美国仿制药工业回顾（二）》预计将在本周内发布，敬请关注。
孟八一
军事医学科学院 药物化学硕士
美国纽约市立大学 计算机硕士
2015年，从华邦制药有限公司退休；曾在美国纽约市政府供职，任计算机程序员；出国深造前，于中国专利代理（香港）有限公司，专利代理人。
微信：13220385722
邮箱：Bayi.meng@yahoo.com
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