20年磨一剑，FDA临床实验监管始末

孟八一同写意

2024-10-11

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从1959年Kefauver国会听证开始，美国制药工业先后经历了1961年的‘反应停’事件，1962年的Kefauver-Harris修正案，1966年的药物有效性评价工程DESI，直到1984年的仿制药立法改革，完成了凤凰涅槃式的大变革，一跃成为世界的医药霸主。期间美国的医药技术，商业理念和监管法律都发生了翻天覆地的变化。

FDA通过对药物的全生命周期监管，将制药商从‘producer’变成了‘sponsor’。其中，对药物临床试验的监管不但开药物监管之先河，整个过程更是跌宕起伏。

本文着重梳理FDA通过对‘技术审查委员会’（下文简称IRB）的管理实现对临床实验监管的过程。

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背景

1938年《联邦食品，药品和化妆品法》就赋予了FDA对药物研究的监管权力，但是，真正促成FDA对药物临床研究进行监管的，是二战结束后的欧洲战犯审判。

二战中，纳粹分子为了战争需要，进行了大规模、极其不人道的、恐怖的医学和药物人体试验。

为了谴责和防止罪行的重演，二战国际法庭在1947年通过了禁止滥用人体试验的‘纽伦堡协议’（Nuremburg Code of 1947）。

1964年世界医学研究会签署的‘赫尔辛基宣言’（Helsinki Declaration of 1964），这两个文件制定了全球性的医学人体试验的相关规则。

美国1962年Kefauver-Harris修正案制定了‘新药临床调查豁免通知’（FD-1571）和‘研究人员声明’（FD-1572），1963年又颁布‘调查性新药申请’（Investigational New Drug IND）法规。

FDA的IND部主任Dr.Frances Kelsey（1962年‘反应停’事件的英雄）提出建立‘技术审查委员会’Institutional Reviews Board IRB，以保护临床研究的受试者不受伤害。

鉴于‘赫尔辛基宣言’和Kelsey医生的声望，美国各研究机构和医院很快成立这样的技术审查委员会。

1962年Kefauver-Harris修正案颁布后，由于新药申请NDA的难度加大，审查程序变得异常复杂，新药审批的时间大幅延长，出现了‘申请积压’Drug Lag。

有些药物公司对FDA展开了“文海战术”，即大量申请所谓新用途的NDA，从技术上给FDA的审查员制造压力。也有些人为了商业利益，在临床实验中数据造假和试验欺诈。

所以，一个时期内，无论IND，NDA申请质量，还是FDA的审查都出现了混乱。争议，诉讼，药物事故不断。

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新技术发展

除了法律、政治、和商业因素外，上世纪60年代到80年代的医学科学进步也促成了药物研究和药物制造的迅猛发展，同时也改变了FDA对药物监管的认识和手段。

例如，在1962年Kefauver修正案中，FDA提出‘药物有效性’标准，但是并没有制定相应的实行细则。

1963年的IND法规，也没有对提交资料和数据进行具体要求。而法律中的名词和标准定义更是令人一头雾水：

什么是‘adequate and well-controlled investigation’？

怎么才算‘experts by scientific training’？

什么叫‘qualified in the related experience’？

申请人不理解，FDA也说不清。

从1962年到1969年，FDA对‘有效性’的定义一直采用模糊术语的策略，FDA从不在官方文件和听证中给出明确的定义，而只是由Frances Kelsey（当时的美国医药科学象征性人物）和 Smith（FDA药物部长）以及个别审查员在学术会议上的泛泛而谈。

一方面是FDA想保持监管主动权，另一方面，也反映了FDA本身对药物标准并没有十足的把握。

有关药物临床实验的规则和标准的争议，在1966年的‘药效性评价 DESI’中爆发了。

从1968年到1975年，FDA与很多申请人的法律诉讼，都是围绕着FDA究竟该不该监管药物研究，FDA的临床试验标准到底是什么？

但最终的结果是，DESI不但将大量的药效学不明确的药物清除出市场，FDA自身的监管理论和监管手段也在DESI的过程中得到了极大的提高。

在DESI初期，FDA仅要求制药商提供两组实验（Cooperation trials ）数据或实验记录，证明药物有效性即可。

后来，随着一个又一个官司的胜利，一个又一个药物的退出，FDA一步一步把药物有效性和安全性的实验标准提高到了“随机，双盲，对照”。

标准的提升，主要是基于这一时期美国药理学、毒理学、临床药理学和生物统计学的进步和普及。

从1966年‘药效学评价’开始，FDA几乎就把这些新技术全部应用到了对药物研究的监管中。

当时的美国大学，研究机构和制药工业，尤其是国家健康研究院（National Institutes of Health, NIH），早在FDA之前，就把这些技术广泛应用到医药产业中，这也使得FDA的科学监管有了科学的物质基础！

从1962年的新法律，到1975年获得药物监管立法权，FDA对医药工业的监管权力得到了空前的提升。但是，国会却不肯增加对FDA的拨款，使FDA一直处于资源枯歇的高速运转状态。

所以，对新法律规定的临床试验只能做阶段性审查，而无力延伸到实验监管。

1976年美国国家审计署（U.S. Government Accountability Office，GAO）向国会提交了‘联邦政府在新药试验中没能充分保护受试者和公众利益的调查报告’Federal Control of New Drug Testing Is Not Adequately Protecting Human Test Subjects and the Public（俗称为GAO报告），以大量的数据和事实揭露了美国临床实验存在的造假，欺诈和不负责任，全国一片哗然。

主流媒体一方面谴责制药工业的道德堕落，另一方面也在质疑FDA的监管能力，问题到了非解决不可的地步。

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法律发展过程

从1962年Kefauver-Harris修正案开始，为了落实FDA对药物临床研究的监管，美国国会、政府、和FDA颁布一系列相关法律和法规。

1）1962年Kefauver修正案：‘新药临床研究豁免通知’（FD-1571），‘调查人员声明’（FD-1572），1963年‘调查性研究新药申请’（Investigational New Drug, IND）；

2）1966年：‘受试知情同意书’Informed Consents；并在FDA主导下鼓励各地方和机构成立‘学术审查委员会’Institutional Review Board IRB；

3）1969年：“公共卫生服务法” Public Health Service Act，为推动IRB，FDA按照1962年修正案中的GCP和GLP条款，要求各地凡是获取美国政府基金的单位或机构都有义务成立IRB，对当地动物实验和临床试验进行监管。

不承担这个义务，就意味着失去政府资助。

FDA同时规定：凡是药物持有人或申请人提交给FDA的IND，必须事先获得IRB的审查和批准，否则，FDA视为IND为不可接受“unacceptable”，并将该条款写入了FD 1571和FD 1572。

4）1970年：FDA颁布了第一套‘完善和有良好对照的临床实验指导原则’。这在药物医学史上是一个里程碑事件。

5）1974年：‘国家研究法’，National Research Act，正式授予FDA上述权利。

6）1976年：美国国家审计署提交了针对药物试验监管的报告‘GAO Report’，揭露了大量的药物试验丑闻，同年，为此举行了Kennedy 国会听证。

7）1976年8月：FDA公布了‘生物研究监管工程’Bio-Research Monitoring Program, 国会拨款1600万美元，开始了全国药物试验大清洗。

FDA公布IRB不合规11条标准。历时两年，被调查的临床实验中，85%不合规！

8）1978年：FDA公布‘学术审查委员会规则’IRB Rules：IRB除了落实‘受试者权益保护法’外，还要求IRB保证各种药物实验数据和实验记录的‘合法性，真实性和科学性’。

9）1979年：FDA局长Donald Kennedy在联邦公告上发布了‘人体保护：临床研究学术审查委员会工作标准’Protection of Human Subjects：Standards for Institutional Review Boards for Clinic Research。

10）1991年：颁布‘保护受试人体的联邦法规’Federal Policy for the Protection of Human Subjects，俗称‘Common Rules’，它涵盖了从1962年到1991年FDA颁布的所有和药物试验相关的法律和法规。

所有这些法律的制定和颁布都是针对当时药物研究的混乱和欺诈，在种种质疑和艰难博弈中，整个法律体系得到了逐步的完善和强化。

直到1984年仿制药立法改革之前，这样的法律体系，才在商业，学术，政治等等利益团体之间达成共识。

那么，FDA是如何把监管之手延伸至临床试验呢？

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FDA和IRB（技术审查委员会）

根据2010年的统计，美国每年大约有20,000份左右‘调查性新药申请’IND，有几十万个医学和药学实验，有几十万份‘知情同意书’（Informed Consents）。

1970年之前，尽管1962年的法律使得新药申请和IND审查变得异常复杂，但国会却仍然不肯增加对FDA的拨款，FDA仅凭自身的资源，无论如何都没有办法对这么多申请和这么多的试验进行逐一审查。

于是，从1969年开始，FDA就试着将IND的审查权交给各地各机构的IRB。

FDA对IND做了如下规定，除了提交FD-1571和FD-1572外，还要提交：

通知FDA准备人体试验；
提供动物实验数据和记录；
提供受试药物的制备方法；
提供相关的化学资料；
提供临床实验方案；
要经过IRB批准。

参加实验的人员要提供如下声明：

按照IRB批准的方案进行临床研究；
研究者本人或在本人指导下进行试验研究；
告知受试者所使用的药物是为了研究；
向主管报告整个实验过程中出现的不良事件。（FDA and Clinical Drug Trials: A Short History by Suzanne White Junod, Ph,D FDA 网站）

为此，特意颁布了“凡是药物申请人提交到FDA的IND必须事先经过IRB的批准，否则，视为‘不可接受’！”命令，同时明确规定：IRB要对实验方案的全过程负责，IRB要保证实验记录和数据的合法性，真实性和科学性。

IRB之所以必须接受这份差事，是因为IRB每年需要从政府获得经费。而FDA的直接上司‘健康和人类社会服务部’HEW掌管着这些经费的分配和使用。

2010年，每个IRB从政府得到的经费从17万美元到500万美元不等，另外再加上其他服务收费，如，打字、文件编辑等，做临床试验监管对IRB来说应该是一笔不小的收入。

如果不接受FDA分配的工作，就意味着失去这笔收入。

FDA对IRB的管理从培训和评价开始，一边强化对IRB的培训，一边编辑了很多IRB工作指南。

从监管的策略出发，FDA只接受IRB的正面推荐，不接受对IRB负面裁决的上诉。就是说，FDA只接受IRB审计过的、IRB认为‘OK’的IND，而不接受对IRB的投诉和仲裁。

IRB说‘yes’的IND，FDA仍然可以否决，但是，IRB说‘No’的IND，那就是‘No’， FDA不接受对IRB的申诉。

FDA每年对IRB进行抽查（1976年之前每年抽查200个，1976年之后每年抽查300个），一旦查出问题，FDA就可能取消IRB的资格（Disqualification），不但政府经费没有了，还有可能失去做项目的机会。

因为药物申请人对FDA的畏惧，一般不会将项目交给出过问题的IRB，甚至，不愿交给与出问题IRB有关联的医院或高校或研究机构。

FDA这样做不但解决了人力资源不足的问题，还把IND审查的矛盾下移。

一旦IND被拒，申请人和企业更多的会抱怨IRB，而不是抱怨FDA，但是，最后决定权还是在FDA手中。

1978年，FDA将IRB的这一职责写入了FD 1571和FD 1572，并在‘联邦公告’中公布。

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博弈

FDA对临床实验的监管无疑会引起制药工业和学术界的不满，博弈不可避免。这里仅举出两个例子。

1）案例-1，Kelsey拒绝二甲亚砜DMSO的实验

1964年俄勒冈大学的Stanley Jacob向FDA申请有关二甲亚砜（DMSO）治疗关节炎的临床实验。

在接到Jacob的申请后，Dr. Frances Kelsey就对申请产生了怀疑：

DMSO治疗关节炎的药理学根据不足；

动物实验表明DMSO对视力有伤害；

FDA已经接到20多例使用DMSO引起视力异常的报告；

爱尔兰报告了1例手腕扭伤患者服用DMSO死亡病例。

1965年11月，Kelsey以“安全性和有效性证据不足”和“看不出该药物的任何临床价值”为由驳回了俄勒冈大学提交的IND。

Jacob和他的支持者把FDA的决定公之于众，并通过国会给FDA施加压力，试图让FDA收回决定。

1966年5月的纽约科学年会上，有人公开质疑FDA对“DMSO”损伤眼睛的判断。

压力之下，Kelsey的上司Joseph Sadusk 和Ralph Smith（Ralph Smith在1960年把Kelsey招到FDA）决定：只要Jacob能找到更有名望的申办方（Sponsor），就可以继续进行试验。

这一决定激怒了Kelsey医生，在FDA公告之前，Kelsey公开了她对此事的态度：

“我不认为把Jacob医生排除在‘研究者’之外，需要事前获取Jacob违反药物调查法规或判定他有罪的证据。

我们‘调研性新药申请部’根据一个人的训练、经验、和过去的业绩，有能力判断一个人是否适合作为‘研究者’，当然，我们也会部分的考虑制药公司的意见。

我们有足够的资料表明，Jacob医生不能客观的进行临床研究。如果仅以Jacob找到更有名望的申办方为理由就同意Jacob的IND申请，这无疑会弱化我们的地位”。

1968年，FDA还是在某些疾病范围内恢复了DMSO的临床试验，到1980年左右批准上市。

从1965年Kelsey与Jacob就DMSO的临床试验发生冲突，尤其是从Kelsey上述声明中可以看出几点：

在1965年，FDA对于药物IND的申请，不仅仅综合评估药物的有效性和安全性证据，还开始通过对研究者的资格认证来评估IND申请。
FDA不但要审查临床患者获益比，也评估研究者的资质、以往的经历等，确认研究者是否能够客观公正，不带主观因素地看待此项临床研究，是否能够承担研究者的职责。
以上任何一项不符合FDA评估要求，都可能成为FDA拒绝IND申请的理由。
在1966年DESI开始之前，尽管有1962年的Kefauver-Harris修正案和1963年的IND法案，但是，美国科学界和制药届还是很抵触FDA对药物研究的干涉，而且不惜手段给FDA施压。
DMSO的案例，说明了上世纪60年代，Kefauver-Harris修正案和IND法案出台后，FDA试图监管药物研究的努力，和当时实现这一目标的困惑和艰难。

2）案例-2，FDA警告M.D.安德森医院

1975年，FDA已经基本完成了药物有效性评价，可以说是大获全胜。FDA对药物临床试验的监管权已经无可争议。但是FDA能不能管得了，IRB的权力能不能落到实处，还是遇到了阻力。

1975年，美国M.D.安德森医院研究中心Jordan Gutterman发明了一种癌症疫苗（Bacillus Calmette Gueriu，BCG），用于治疗结核和黑色素瘤。

冲突从FDA对M.D.安德森医院的检查开始。

1978年2月，FDA驻休斯顿官员Richard Aleman第一次检查M.D.安德森医院实验室，8月和9月又进行了第二次和第三次检查。

Richard Aleman提出要查看BCG的患者实验记录，Gutterman要Aleman写一个‘免责承诺’，在遭到拒绝后，Gutterman拒绝提供实验记录。

于是，Aleman就写了长达4页的‘违规报告’：

实验方案没有经过M.D. Anderson的IRB审计；

允许病人亲属和朋友在院外给病人注射BCG；

在实验方案未被批准前就开始在21个黑色素瘤患者身上开始实验；

‘受试者知情书’不完整；

所有表格填写的内容不能说明受试效果和作用……

Gutterman写信反驳：“整个实验过程并没有出现病人和家属的不满，也没有病人受到伤害……FDA法规的刻薄和咬文嚼字极大的妨碍了科学研究的进行……”。M.D.安德森医院相关项目主管承认实验记录有瑕疵，但还是为Gutterman辩护。

这样就激怒了FDA驻休斯敦的官员和华盛顿总部的FDA官员。随后几个月，矛盾不断升级。

M.D.安德森医院的院长LeMaistre马上意识到事态严重，为了缓和矛盾，LeMaistre邀请FDA局长Crout访问休斯顿。

LeMaistre告诉Crout，他马上召开会议，解决Aleman在M.D.安德森医院发现的问题。

LeMaistre承认Jordan Gutterman错了，并指示要对整个M.D.安德森医院的实验室进行整顿。

1979年3月，LeMaistre宣布：‘所有员工和实验室单位的第一任务就是检查对FDA法规和NIH规定的合规性问题’。并指定Jan Van Eys负责组织落实，成立了M.D.安德森医院答复FDA委员会‘FDA Response Committee FDA’。

最后，3月19日，FDA生物制品局长对Jordan Gutterman发出了‘警告信’，礼貌的指出了Richard Aleman在M.D.安德森医院发现的‘缺陷’。

这样就算放了M.D.安德森医院一马，没有再进行更为严格的检查，这正是M.D.安德森医院极力要避免的事情。

M.D.安德森医院向FDA报告了整改措施包括：

成立质量保证QA和质量控制QC办公室，在IRB审查前，QA和QC进行‘自审’，以保证符合FDA的GCP和GLP规定；

建立完整的文件和记录保存体系，保证每次试验，每次会议，每次讨论都有记录；

为每个受试者建立实验档案和实验流程图，每一次变更或调整都要通知医院的‘警戒委员会’。

M.D.安德森医院这样的美国医学科学巨头，最担心的就是FDA信任，因为FDA的信任关乎到自身的生死存亡！

/06/

1976年美国审计署报告和

生物研究监管项目

尽管1969年FDA就开始了IRB对临床实验的监管，但是，由于各个方面都对新规则不熟悉，在磨合的过程中就出现了很多问题，甚至出现申请人和IRB共谋数据造假等不法行为。

这就导致了1976年美国审计署向国会提交了题为-‘联邦政府在新药试验中没能充分保护受试者和公众利益的调查报告’。

结果触目惊心：被检查的实验中，85%不符合FDA的IND法规，大量的数据造假，知情同意书违规，不经批准就开始实验，随意改变实验方案，违规使用受试者，不配合、甚至拒绝FDA的检查等等。

经过新闻炒作，一时间好像美国的临床试验简直就是一个骗局。

为此，当时的爱德华.肯尼迪（民主党的国会领袖）在6月专门为此召集了国会听证。

国会决定给FDA拨款1600万美元，要求FDA开始对全美IRB的大整顿，并将这一整顿命名为“生物研究监管工程” （Bio-Research Monitoring Program）。

FDA派出了5个小组，由FDA各局局长任组长，开始了对药物临床实验项目的排查。

检查项目包括：动物实验、毒性试验、临床试验、生物利用度实验、和项目背后的申请人（sponsor）、以及IRB本身的合规性。

为了减少排查范围，扩大排查影响，FDA采用的策略是只查新药（NDA），只查国会关注的上市药品。

采取的手段有两个：

撤销资格‘Disqualification’，建立‘黑名单’。
1976年8月，FDA公布了IRB撤销资格11条标准，凡是违反其中任意一条，都有可能被取消资格。

‘权力下延’，将取消资格的权力下延到各检查组成员，无须FDA局长批准即可生效。
这样的检查在当时极具威慑力，尤其是对大的，著名的研究机构，一旦被取消资格，整个研究机构的声誉和商业都会受到影响！

1976年，经过了1966年的药效性评价DESI和长达10年的争议，诉讼和修改，FDA对药物标准的把握和对临床试验的‘金标准’驾驿已经是轻车熟路。

所以，将这些理念和方法运用到1976年对IRB整顿很快见到了成效。

根据这次整顿，1978年FDA制定了IRB法规，从法律上明确，将药物和医疗器械的临床试验监管权交给了IRB，而FDA负责监管IRB。

并且，在1975年前后，FDA与专家委员会、科学界、制药企业合作，拟定了30多个临床试验指南，其中包括针对胃溃疡、抑郁症和心绞痛的临床试验指南（引自：FDA and Clinical Drug Trials: A Short History by Suzanne White Junod, Ph,D FDA 网站）。这些指南将IRB的工作更加科学化，具体化。

“生物研究监管工程”的数据已经无从查考。但是：