协和神外|司美替尼对部分儿童胶质瘤疗效积极 美国一项Ⅱ期临床研究显示
协和神经肿瘤周刊
第16期
神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，2019年5月，肿瘤类Q1分区的杂志Lancet Oncology（IF=35.386）发表了来自美国埃默里大学和美国亚特兰大州儿童健康保健部门Jason Fangusaro教授团队的一篇Ⅱ期临床试验研究。
该研究内容主要是MEK1/2抑制剂司美替尼在BRAF突变或1型神经纤维瘤病相关的复发、难治或进展的儿童低级别胶质瘤患者中的作用，并取得了积极的成果。
编译者按：
儿童低级别胶质瘤在儿童的中枢神经系统肿瘤中是最常见的一种，该疾病主要的治疗手段为手术切除，但对于肿瘤无法完全切除者，国际上尚缺乏统一的治疗方案，目前主要以细胞毒类化疗药物为主，一线化疗方案包括卡铂和长春新碱的联合用药，硫鸟嘌呤、普罗苯嗪、洛莫司汀和长春新碱的联合治疗，以及长春碱单药治疗。虽然该类患者5年生存率可达80%以上，但考虑到该疾病极易复发，出现疾病进展，故后续的辅助治疗方案亦十分重要。考虑到经典的化疗方案对儿童患者易产生治疗相关毒性反应，如骨髓抑制、过敏反应、周围神经病变、便秘、继发性恶性肿瘤发生和不孕等，而放疗对该群体而言则增加了继发性恶性肿瘤、耳毒性、内分泌疾病和神经认知障碍发生的风险，因此，寻找毒性反应更低，治疗更有效的药物便显得尤为重要。
本研究对MAPK通路上MEK1/2的抑制剂司美替尼在BRAF突变或1型神经纤维瘤病相关的复发、难治或进展的儿童低级别胶质瘤患者中的作用及治疗相关副反应进行了研究，并证实了该药在此患者群体中的积极作用，为进一步开展相关III期临床试验奠定了基础。
以下为该临床试验结果简报：
儿童低级别胶质瘤是儿童中最常见的中枢神经系统肿瘤，虽然该类患者总体生存率很高，但疾病却经常复发。对于该类患者，无法完全进行手术切除者目前通常采用以细胞毒性药物为主的化疗治疗，但国际上尚不存在被广泛接受的标准治疗方案。
MAPK通路以非正常的方式被激活是儿童低级别胶质瘤中最常见的遗传突变，而这通常是BRAF基因被激活的结果，该癌基因被激活主要是通过两种途径：或是因串联复制导致了KIAA 1549-BRAF基因融合，或是因发生了BRAFV600E突变。毛细胞性星形细胞瘤是儿童中最常见的低级别胶质瘤，而约80%-90%的毛细胞性星形细胞瘤包含了KIAA 1549-BRAF基因的融合，此外10%-20%的儿童低级别胶质瘤患者中发现存在BRAFV600E突变。目前已开发出了数种针对MAPK通路的抑制剂类药物，而司美替尼即为其中一种，主要通过抑制该通路中的MEK1/2；已有研究证实，相比化疗治疗，儿童患者对该药物具有更好的耐受性，毒性反应亦在可接受范围内。
方法：
美国的儿童脑肿瘤联盟在美国的11所医疗机构中进行了一项针对儿童低级别胶质瘤患者的多中心II期临床试验。研究纳入的对象为年龄在3-21岁，KPS评分＞60分，且至少经过了一次治疗的复发、难治或疾病发生进展的低级别胶质瘤患者。
研究将该类患者按照组织病理学特征、肿瘤位置、是否与1型神经纤维瘤病相关以及BRAF突变情况分为六个不同的群体，本研究主要对1组和3组患者的情况进行了分析。1组为含有BRAF激活因素（即KIAA 1549-BRAF基因融合或BRAFV600E突变）的WHO I级毛细胞性星形细胞瘤患者；3组为合并1型神经纤维瘤病相关的低级别胶质瘤（WHOⅠ/Ⅱ级）患者。两组患者的给药方式均为：司美替尼胶囊的形式口服给药，25mg/m2，每日两次，28天为一周期，持续26周期。该研究的临床试验编号为NCT01089101。
研究结果：
2013年至2015年间，1组及3组均入组25名患者。在1组中的25名患者中，9名患者得到了稳定的部分缓解，而随访至2018年8月9日时，在25名患者中的11名疾病未发生进展。在3组的25名患者中，10名患者得到了稳定的部分缓解，随访至2018年8月9日时，17名患者疾病未发生进展。在所有患者中，出现频率最高的3级及以上治疗相关副反应为肌酸磷酸激酶升高（5例，10%）和斑丘疹（5例，10%），研究中无治疗相关死亡病例发生。
结论：
司美替尼在复发、难治性或发生疾病进展的毛细胞型星形细胞瘤中是具有治疗活性的，而这些星形细胞瘤患者的共同特点为存在BRAF基因突变以及1型神经纤维瘤病相关。
该研究表明，司美替尼可作为该患者群体化疗外的替代治疗方案，并可对未来开展比较化疗和司美替尼的药物作用相关的Ⅲ期临床试验起到一定的指导作用。
原始文献链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204519302773?via%3Dihub
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