细胞治疗监管政策——基础篇

近年来，医疗行业越来越趋向于精准化、个性化治疗。细胞治疗[1]可以说是这一趋势中最有前景的新兴技术之一，也成为资本竞相追逐的宠儿。现阶段业内比较热门的细胞治疗领域，主要集中在干细胞和免疫细胞。例如，全球首款嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞药物 Kymriah 即属于免疫细胞疗法，用于治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）。

从产业链角度，细胞治疗行业也可分为上、中、下三段，包括以采集和存储细胞为主的上游，提供制剂原材料、细胞制备、增殖或其他技术服务的中游，以及面向终端市场提供细胞治疗产品或服务的下游。本文将聚焦于下游终端市场的细胞药物和细胞治疗技术，就我国的立法和监管政策予以简单梳理和介绍。

基于我国目前行业监管现状，细胞治疗通常包含以下两种方式：一是以细胞药物的形式，按照药品监管模式完成临床试验，经由国家药品监督管理局及其下属部门（“NMPA”）审批通过注册上市；另一种则是作为细胞治疗技术，遵循卫生健康委员会及其下属部门（“NHC”）的相关限制性规定，在医疗机构实现临床技术应用。

一、细胞药物的监管和注册

细胞药物属用于人类疾病治疗的生物制品。按照2020年6月NMPA发布的《生物制品注册分类及申报资料要求》，细胞药物的注册申报根据“治疗用生物制品”下相应类目的要求进行。

根据现行规定，相较于传统化学药或其他生物制药，细胞药物在临床试验和注册审批环节有一定差异，业内企业可予以关注：

（1）临床试验

由于细胞药物的特殊性，传统的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的分期设计不能完全适用于细胞药物。《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（“《细胞治疗技术原则》”）建议按研究进度分为早期临床试验阶段[2]，及确证性临床试验阶段两部分。同时，由于细胞药物的风险不确定性和给药方式复杂性，还建议临床试验的受试者应选择不能从现有治疗手段中获益的患者。患者知情同意书应当明确告知试验风险，并在试验设计、给药剂量等环节尽量减少受试者可能承担的风险。

（2）审批绿色通道

NMPA曾于2017年12月发布《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》。在此基础上，今年7月，NMPA更新了三项关于药品优先审评的文件，即《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》和《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》（合称“《2020药品优先审评新规》”）。

由于细胞药物主要针对严重及难治疾病，因此比一般普通药物更有机会进入绿色通道。纳入突破性治疗药物程序的药品此后在上市许可申请阶段，还可申请适用优先审评审批程序。这将大幅加速新药的上市审批进度。

根据《2020药品优先审评新规》，“用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病且尚无有效防治手段，或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药”范畴的新药，申请人可以在Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段（通常不晚于Ⅲ期临床）申请突破性治疗药物程序。由于《2020药品优先审评新规》是对药品审批的概括性规定，而细胞药物的临床试验不同于常规药品的传统分期方式，如何适用该程序还需要个案沟通。但我们注意到，在《2020药品优先审评新规》实施后约3个月的时间内，药审中心共公开了5项已经纳入突破性治疗药物名单的药品，其中2项为CAR-T药物[3]。

总体而言，从事细胞药物研发和生产的企业，在进行药物前期研究、临床试验和产品注册申报时，除了需遵循常规药品的各管理规范之外[4]，还要特别注意监管部门针对细胞药物提出的额外要求。继NMPA和NHC就干细胞颁布了关于制剂质控、临床前研究和临床研究的指导原则/管理办法之后，NMPA在2019年4月将“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”纳入其中国药品监管科学行动计划的首批名单。今年7月，NMPA就《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》向社会征求意见。可预见的是，未来中国监管部门针对各细胞药物的研发、生产和应用会有一系列更具针对性的实操指导准则出台。

二、细胞治疗技术的监管和应用

相对于药厂的“细胞药物”研发，“细胞治疗技术”则是由医疗机构进行临床研究和转化应用。在细胞治疗技术的监管历程中，NHC曾发生几次政策口径调整。

（1）清单内开放临床应用（2009年至2015年）

2009年NHC发布了《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》（“《09年允许临床应用目录》”），其中包括了部分细胞治疗技术，如自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术、细胞移植治疗技术（干细胞除外）、脐带血造血干细胞治疗技术、造血干细胞（脐带血干细胞除外）。

该目录内的细胞治疗技术被允许开展临床应用，但需要在开展前根据当时的《医疗技术临床应用管理办法》的规定完成必要的应用能力技术审核。

（2）从临床研究，到个别技术放开临床应用（2015年至今）

2015年是细胞治疗技术应用管理政策的拐点。国务院取消了第三类医疗技术临床应用准入审批，同时NHC公布了《限制临床应用的医疗技术（2015版）》（“《15年限制医技目录》”），并废止了《09年允许临床应用目录》。

《15年限制医技目录》及有关通知，列明了禁止临床应用和限制临床应用的医疗技术名录及其确定原则。列明的禁止类不得应用，限制类医疗技术则作为管理重点，医疗机构开展在列的限制类医疗技术临床应用需进行备案。

《15年限制医技目录》进一步释明，对于未在本目录内，但在《09年允许临床应用目录》内的其他在列技术，按照临床研究的相关规定执行。据此按图索骥，除造血干细胞（包括脐带血造血干细胞）移植治疗血液系统疾病技术等经过备案后可进行临床应用之外，其他常见干细胞、免疫细胞治疗技术均只能开展临床研究。

随之，从政策口径上看，细胞治疗技术作为特别监管的医疗技术，不再按照普通的第三类/限制类医疗技术进行监管，而是单独立法管理。比如，2015年《干细胞临床研究管理办法（试行）》发布，对于相关干细胞治疗技术的临床研究作出具体规定，要求在NMPA和NHC完成双备案后在三甲医院进行。2018年11月出台的新版《医疗技术临床应用管理办法》，进一步延续了细胞治疗技术单独立法管理的的政策思路[5]。

这几年，在细胞治疗技术临床应用审慎监管的同时，我国生物细胞技术和产业有了快速发展。“细胞治疗及临床转化”成为我国“十三五”健康保障发展的重大课题。国家多个相关部委及地方政府陆续颁布一系列扶持政策，从临床研究到产业发展，为细胞治疗新技术的开发和应用营造了良好的环境。

（3）未来：细胞治疗技术临床应用新机遇

2019年2月和3月，NHC先后发布了《生物医学新技术临床应用管理条例》（“《生物新技术条例》”）和《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》（“《体细胞治疗管理办法》”）的征求意见稿，旨在对细胞治疗新技术从临床研究到临床应用作出制度性安排。根据前述征求意见稿，满足条件的三甲医院经备案后可开展体细胞治疗临床研究和临床应用，进入临床应用的细胞治疗技术可向物价部门申请收费。

值得注意的是，征求意见稿《生物新技术条例》和《体细胞治疗管理办法》在监管措施上有一定差异，体细胞治疗技术的临床应用将如何监管、在多大程度上会给医疗机构提供更为便捷的途径，有待征求意见稿落地后观察。[6]

除了国家层面的扶持政策外，包括海南博鳌乐城在内的部分自贸试验区就细胞治疗技术的临床应用提出了先行先试的区域性指导性意见，部分省份也提出可对细胞治疗进行成本性收费的政策性意见。[7]上述地方性意见实施的效果和经验，将有助于完善细胞治疗技术的监管和规范。此外，一旦征求意见稿《体细胞治疗管理办法》落地，地方性意见与上位法的衔接与匹配，也同样值得关注。

三、细胞治疗领域的外资准入

根据《外商投资准入特别管理措施（负面清单）（2020年版）》（“《2020外资负面清单》”），在“科学研究和技术服务业”分类大项下，禁止外资从事“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”。就细胞治疗领域的外资准入问题，还应当根据具体情况予以个案分析。

首先，作为药物的细胞治疗产品，应当遵照药物注册、生产、上市的要求和流程由NMPA管理。业内也有不少中外合资或外商独资药厂从事CAR-T药物的临床研究、注册申请获批。但具体特定细胞药物的技术方式会否可能涉及到基因技术，从而落入负面清单中“基因诊断与治疗技术的应用”的限制，不能一概而论，需个案分析。

其次，从细胞治疗技术角度出发，则需要区分干细胞治疗技术和免疫细胞治疗技术。《2020外资负面清单》明确禁止外资从事人体干细胞治疗技术开发和应用，但免疫细胞治疗技术则并不在负面清单之列。

再则，细胞治疗技术的临床研究乃至未来可展望的临床应用（待《体细胞治疗管理办法》征求意见稿落地之后），也仅允许医疗机构开展。如外资拟自行开展细胞治疗技术，还需考虑医疗机构的前置性准入门槛。

最后，刚于本月17日通过并将于2021年4月15日施行的《生物安全法》及此前已经实施的《人类遗传资源管理条例》均要求外资不得在我国采集和保藏人类遗传资源。对于国际科研合作、对外提供和开放使用行为，则根据不同情形受限于主管部门的批准、审批或备案/备份。此外，《生物安全法》还要求外资获取和利用我国生物资源，应当依法取得批准。

因此，外资是否能够参与细胞治疗技术相关业务，及其所能参与的方式、作用，在开展细胞治疗活动当中是否涉及上述禁止项或相关政府流程，均需根据个案情况具体分析，再做判断。相关细节受篇幅所限，暂不在本基础篇中展开讨论。

综上所述，具有外资成分的药厂、医疗机构或者投资人在综合考虑商业需求、外资准入合规要求乃至未来境内外上市布局等因素后，需重点对各个业务环节进行梳理和划分，从而讨论确定切实可行的投资结构和业务模式。

注释

[1]细胞治疗主要是指利用来源于人自体或异体的体细胞，经体外激活、诱导、扩增、传代和筛选等操作或者经药物或其他能改变细胞生物学功能的处理后，回输（或植入）人体的治疗方法。

[2]包括初步的安全性评价、药代动力学研究、初步的药效学研究和剂量探索研究。

[3]根据公开信息不完全搜索，有明聚生物的CD19靶向嵌合抗原受体T细胞产品、传奇生物的LCAR-B38M细胞制剂。

[4]例如，非临床研究质量管理规范（GLP）、药品临床试验管理规范（GCP）、药品生产质量管理规范（GMP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）E6和药品注册管理的通用规范。

[5]2018年11月《医疗技术临床应用管理办法》第四十七条：人体器官移植技术、人类辅助生殖技术、细胞治疗技术的监管不适用本办法。

[6]根据《生物医学新技术临床应用管理条例》第62条，干细胞、体细胞技术临床研究与转化应用监督管理规定由国务院卫生主管部门和国务院药品监管部门另行制定。因此，干细胞、体细胞技术临床研究与转化应用由《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》规制。

[7]例如：天津市滨海新区人民政府的《滨海新区细胞产业技术创新行动方案》。

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周晗烁律师毕业于华东政法大学、美国德克萨斯大学法学院(University of Texas at Austin)，获得中美两地法律硕士学位，持有中国以及美国纽约州律师执照。 

周律师从事法律工作已超过十五年，她的执业领域为私募股权投资、兼并收购、公司业务和风控及合规管理。周律师尤其专长于生命科学和医疗健康领域的法律和合规事务。她不仅在传统医疗医药领域经验丰富，近年来还深度参与了诸多新兴项目，如基因检测、生物制药、医疗大数据、干细胞治疗、免疫疗法、互联网+医疗等。周律师对生命科学和医疗健康领域的业内规定及运营模式拥有丰富的第一手经验，深谙行业投资特点、创新业务模式以及相关法律/合规风险点。

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王晓赟律师毕业于华东政法大学，持有中国律师执照。具有近七年法律工作经验。

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