广州健康院在TCR-T治疗HBV相关肝癌的研究中取得新进展

12月17日，国际学术期刊J Immunother Cancer在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院李懿研究组的最新研究成果“In vivo therapeutic effects of affinity-improved-TCR engineered T-cells on HBV-related hepatocellular carcinoma”，该研究结果阐明了HBV抗原特异的亲和力提高的TCR-T在体外和体内研究中，其特异性和安全性与野生型WT-TCR-T相似，并且效力显著提高。该研究提出了一种治疗HBV相关HCC的新策略。 

在患有乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌（HCC）的患者中，病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）无法消除表达HBV抗原的HCC细胞。由于HBV相关HCC中病毒抗原的表达可能降低，从而使肿瘤能够逃避免疫攻击，因此，科研人员假设，与相应的野生型TCR相比，HBsAg特异性的亲和力提高的TCR可使T细胞能更有效地靶向HCC。研究人员，还假定可以利用TCR杂交性（promiscuity）来有效捕获可能阻碍基于CTL的疗法的HBV变异。 

研究人员采用弹性筛选（flexi-panning）的方法，从十肽HBs370-379-SIVSPFIPLL克隆的TCR构建的随机突变文库中，分离出可与变体抗原、人白细胞抗原（HLA）-A*02:01限制的九肽HBs371-379-ILSPFLPLL结合的亲和力提高的TCR。用人体潜在交叉反应抗原肽和HBV变异肽，肿瘤细胞和人体正常细胞以及异种移植小鼠肝癌模型来验证亲和力改良的TCR工程T细胞（Ai-TCR-T）的效力和安全性。结果显示，Ai-TCR-T细胞保留了相关的HBV抗原特异性，并识别了范围广泛的HBV基因型变体，具有更高的敏感性和细胞毒性。在异种移植小鼠肝癌模型中，细胞输注可完全消除HCC，且不会复发。CD8+ Ai-TCR-T细胞在肿瘤中积累的升高与肿瘤缩小有关。 

该研究获得国家重点研发计划、广州科技计划、广州市再生医学与健康广东省实验室前沿研究计划、呼吸疾病国家重点实验室资助项目、呼吸系统疾病国家重点实验室资助项目以及广东省项目的资助。 

来源：细胞

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