同济大学杜建忠教授团队《Chem. Mater.》：抗菌又产硫化氢，囊泡疗伤溃疡停

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糖尿病溃疡是糖尿病的常见并发症，其复发率和死亡率较高。由于其病理的复杂性，需要根据不同的发病机制来制定相应的治疗方案。譬如，有些糖尿病患者体内的超氧化物歧化酶水平偏低，伤口部位易出现氧化应激，从而损伤细胞并抑制其增殖，阻碍伤口愈合；有些糖尿病患者由于长期高血糖而引起表皮和内皮细胞的增殖和迁移速率减少，硫化氢的合成和含量不足，导致伤口愈合缓慢。此外，还存在一个共性问题：由于缓慢的愈合速度加上较高的血糖浓度，糖尿病伤口受细菌感染的几率大幅增加，加之患者自身免疫力降低，使得感染反复出现。因此，针对糖尿病溃疡的不同病理，开发针对性的治疗方法具有重要意义。

针对上述难题，同济大学杜建忠教授团队提出了“抗菌又祛活性氧，双管齐下治溃疡”的策略（ACS Nano 2021, 15, 9027–9038），在抗菌的同时消除氧化应激对糖尿病伤口愈合不利的影响。最近，他们又构建了一种兼具抗菌和缓释硫化氢功能的高分子囊泡（其中硫化氢可促进伤口的快速愈合），为解决糖尿病伤口愈合缓慢、反复感染的问题提供了新思路。

图1.兼具抗菌和H₂S缓释功能的高分子囊泡设计思路及治疗糖尿病溃疡示意图

研究思路如图1所示。首先，设计并合成了一种基于聚己内酯-聚赖氨酸嵌段共聚物的囊泡。一方面，囊泡中的抗菌肽具有很好的抗菌活性；另一方面，囊泡中键合的H₂S供体能够与伤口处的半胱氨酸反应产生并缓慢释放H₂S以促进细胞迁移和血管生成。这种囊泡以喷雾的形式喷涂于糖尿病小鼠的伤口上后，能够有效促进伤口愈合。

该工作的亮点在于：

1）设计并合成了一种兼具抗菌和H₂S缓释功能的高分子囊泡（如图2所示）。

图2.兼具抗菌活性和H₂S释放功能的囊泡的结构表征、稳定性及细胞毒性

2）囊泡中的抗菌肽具有抗菌活性。带正电的囊泡与带负电的细菌表面相互吸引，囊泡中疏水的H₂S供体基团插入细菌膜，导致细菌内容物外渗而死亡。如图3所示，这种膜破坏机制使得该囊泡对革兰氏阳性菌与阴性菌均具有良好的抑制效果。

图3.兼具抗菌活性和H₂S释放功能的囊泡的体外抗菌效果

3）H₂S供体基团分布在高分子囊泡膜的内外表面，可持续释放H₂S，并促进表皮角质形成细胞的迁移（图4）。

图4.兼具抗菌活性和H₂S释放功能的囊泡的体外H₂S释放曲线及促进人表皮角质形成细胞迁移能力结果

4）基于该囊泡的抗菌-促愈合疗法在糖尿病小鼠伤口细菌感染模型上显示了优异的治疗效果。

如图4所示，动物实验结果表明，经过囊泡喷雾的治疗，感染了金黄色葡萄球菌的糖尿病溃疡在第8天完全愈合，且组织无明显细菌感染，说明该囊泡对细菌感染的糖尿病溃疡表现出优异的治愈能力。

图5.细菌感染的糖尿病伤口治疗效果图

该成果已获中国发明专利（专利号：ZL 202010152900.3），并以 “Polymersome Wound Dressing Spray Capable of Bacterial Inhibition and H2S Generation for Complete Diabetic Wound Healing”为题发表在Chem. Mater.上 (DOI:10.1021/acs.chemmater.1c01872)。同济大学博士生刘丹青与硕士生廖雨瑶为共同第一作者，杜建忠教授和范震教授为共同通讯作者。该研究得到了国家杰出青年科学基金等支持。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemmater.1c01872

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