新反应都去哪了？ | 老梁说药 | 自由微信

新反应都去哪了？ | 老梁说药

原创 2017-11-08 肆捌贰期 研发客

秋海棠摄影| 梁贵柏

撰文 | 梁贵柏

gbliang55@hotmail.com

2016年美国化学会《药物化学杂志》刊登了阿斯利康公司药物化学家Brown博士的文章，题为“过去和现在的药物化学合成方法分析：新反应都哪去了？”[1] 这篇文章对1984年和2014年《药物化学杂志》刊登的科学论文中提及的化学反应进行了统计分析，结果发现使用频率最高的化学反应里，竟然没有一个是在过去30年中发现的新反应！就连1980年代之后发现的反应也只有2个（Sukuzi-Miyaura Coupling, Buchwald-Hartwig Reaction）排进了前20名，十分出人意料，文章的作者不禁问出：“新反应都去哪了？”

“想做”的设计师与“能做”的合成家

有人问我如何区分“合成化学家”与“药物化学家”，我说如果你每天问自己的问题是“做什么？”那你就是药物化学家；如果你每天问自己的问题是“怎么做？”那你就是合成化学家。有些大公司已经把 “怎么做”的化学家，跟“做什么”的化学家分成了两个不同的部门，还贴上了“合成家（Synthesizer）”和“设计师（Designer）”的标签。

一般来说，分工可以带来效率，但是我不知道有没有新的统计分析，这样做的结果是什么。在过去十几年里，这个“想做”与“能做”的分工，在一个更大的平台上徐徐展开，那就是以药明康德为首的“新药研发外包公司”的兴起。

几乎所有叫得出名字的制药公司都在不同程度上把一部分原先在内部进行的研发工作外包到了以中国或者印度（也有一部分在欧美国家），其中首当其冲的就是药物化学。对于大多数药企，外包的初衷是节省开支和增加产能。在美国只能做3个项目的资源，到中国就可以做6个项目，到印度甚至可以做9个！这样做能否解决大药企管线枯竭的致命伤我们暂且不说（以后再说），但它却不可避免地带来了“想做”与“能做”的分工。

药企的药物化学家或多或少地变成了“想做”的设计师，而外包公司的化学家从一开始就是“能做”的合成家，因为人家连项目的靶点也不告诉你。

1984年：药物化学家想做但不能做？

这种“想做”和“能做”的分工，在1984年是不存在的，那个时代的药物化学家自己设计分子，自己再想办法与助手一起合成。

说起来也许难以置信，就像中国的高考是高中教学的指挥棒，药物化学部门的绩效考评方法在很大程度上决定了这个部门的药物化学家的工作方式。不同公司有不同的考评标准，但跳不出“数量”和“质量”这两个大框框（溜须拍马的人际关系不在本文的讨论之列）。简言之，数量就是你在一年之中做了几个化合物，质量就是你设计/合成的化合物对项目进展起了什么作用。首先要有质量，如果没有质量，那就必须要有数量，否则你就等于没干活！

在这个“指挥棒”下，许多药物化学家很“想做”的化合物是不“能做”的，因为太难做，要花很多时间和精力，最后即使做出来了，谁也不能保证“质量”，要是没做出来，那就更惨了。于是乎，两个很明显的趋势出现了：一是大家“挤”在一起，盯着那个最领先的化合物做很小的改动（incremental changes）；二是合成线路的设计一定是最保险的，力争一次成功。

在这样的情形下，新反应很难被采用，而且药物化学水平在很大程度上取决于“能不能做”。

2014年：药物化学家想做就能做么？

三十年弹指一挥，“想做”和“能做”的事实分工已经不同程度地出现了。

从理论上讲，设计师再也不用关心化合物合成的难易，只要聚焦成药性高的分子就好了（质量）；而合成家也不用关心做出来的分子是不是有成药性，只要按时交就算完成了任务（数量）。在实际项目的运营中，这种“质量”和“数量”的分工给我们带来效率了吗？

先来看“想做”的设计师。如果他真的不考虑合成的难易，设计出的分子很难做，合成的团队不能及时交货，那么项目的进展就会受影响，而以推进项目为标尺的“质量”就大打折扣，不管你设计的化合物从纸面上看有多么完美。在“循序渐进（iterative）”的药化模式下，不经过几个轮次的构效关系研究，凭空设计出成药性很高的分子是小概率事件。如果想增加构效关系的轮次，还是要设计简单易做，而且能说明问题的目标分子。

所以即使有了想做和能做的分工，药物化学家还是不能想做什么就做什么。

再来看“能做”的合成家，尽管“质量”的负担被卸掉了，但“数量”的负担却加重了。面对无时不在的“交货”压力，反应的成功率变得更加重要，新反应还是很难被采用的。

新反应都去哪了？

一个新发现的有机化学反应，要想进入药物化学家的工具箱，必须具备几个条件。

首先，反应的适应性（scope）必须很强，不管什么样的原料投下去，或多或少都能得到一点期望的产物（少一点没关系，大不了再做一遍就是了）；其次，反应原料必须很容易得到，最好可以直接买到，而且有多样性（如果要花很多时间去合成这个反应的原料，那就不值了）；最后，产物的结构空间必须有一定的独特性，在已知的反应中找不到更直接的途径（否则为什么要试新的反应）。

2010年获得诺贝尔化学奖的Sukuzi-Miyaura Coupling就具备了上述几个条件，顺理成章地进入了药物化学家的工具箱。从此，联苯型的化合物无处不见，至于它们的成药性如何还有人问吗？

2017年10月于新泽西

（作者感谢余定伟博士提供的素材和诸多很有启发的深度探讨。）

参考文献

[1] D. G. Brown; J. Bostrom, “Analysis of Past and Present Synthetic Methodologies on Medicinal

Chemistry: Where Have All the New Reactions Gone?”, J. Med. Chem.; 2016, 59, 4443-4458.

责编 | 胡小洁

Hu.Xiaojie@PharmaDJ.com

梁贵柏

梁贵柏博士曾在默沙东新药研究院工作多年，潜心钻研药物化学，颇有建树。几年前回国加入药明康德，从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士勤于思考，善于表达，是《新药研发的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开。

梁贵柏博士目前是独立咨询师，为客户提供项目可行性评估和临床前研发指导，欢迎业界读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。

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