脓毒症的病理生理学
Pathophysiology of sepsis
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Abstract
Purpose of review
To provide a current overview of sepsis pathophysiology.
Recent findings
The emphasis on sepsis pathophysiology has moved away from the pathogen - the initiating factor - and instead is focussed upon the abnormal and exaggerated host response. Instead of targeted eradication of the infection, the host response activates or suppresses multiple downstream pathways, leading to multiple organ dysfunction.
Summary
Sepsis represents a dysregulated host response to infection leading to organ dysfunction. Here, the pathogen triggers an initial exaggerated inflammatory-immune response that leads to activation or suppression of multiple endothelial, hormonal, bioenergetic, metabolic, immune, and other pathways. These, in turn, produce the circulatory and metabolic perturbations resulting in organ dysfunction. This review will provide an overview of underlying mechanisms and propose that these processes, whereas superficially viewed as dysfunctional, may actually be adaptive/protective in the first instance, though spilling over into maladaptation/harm depending on the magnitude of the host response.
脓毒症（Sepsis）是感染引起的机体失调反应导致危及生命的器官功能障碍。其病理生理学机制仍未完全阐明，可能的致病因素和医源性因素在其发生、发展过程中的具体影响也仍不清楚。以至于经过证实的对脓毒症患者有确切效果的新治疗措施一直不多。这篇文章总结了目前已有的相关知识，认为器官功能障碍可能在一定程度上反映了宿主对严重的、致命的伤害所采取的适应性/保护性反应。限于篇幅，重点叙述其中的关键环节。
感染引起宿主炎症反应很常见，但通常是局部的、可控的，具有保护作用。微生物或其成分(如革兰阴性菌脂多糖、真菌D -葡聚糖)作为病原相关的分子模式被细胞外和细胞内的模式识别受体识别，触发炎症反应。此外，受损的宿主细胞内蛋白质、DNA和线粒体等成分释放入间质和血管中，这些损伤相关的分子模式也被识别系统认为是外来成分进而触发炎症反应。产生和释放多种细胞因子，比如肿瘤坏死因子-α，白介素-1和干扰素- γ)，趋化因子等。循环中的免疫细胞如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞抵达感染部位，吞噬并清除微生物和受损的宿主细胞。补体系统被激活以协助识别和吞噬病原体。此外，树突状细胞及其他细胞向B淋巴细胞和T淋巴细胞呈递抗原，触发适应性免疫系统，从而刺激产生免疫球蛋白，并留下免疫记忆。另外，内皮细胞的激活也促进了这一过程。通过增加E -选择素、血管细胞粘附分子1和细胞间粘附分子1等分子的表达，免疫细胞得以粘附在内皮表面。内皮细胞之间的缝隙连接变宽，白细胞和血浆(含有补体、营养物质等)成分通过血管壁进入感染所在的组织。内皮细胞激活的另一个结果是促进了血管性血友病因子、血栓素和其他促凝剂介质的释放。内皮损伤后暴露出内皮下组织因子，触发凝血，形成微血管血栓，使感染局限，阻止病原体扩散。上述反应的结果就是病原微生物被迅速识别，宿主免疫防御被调动以根除病原体，凝血系统被激活以使感染局限。为了维持平衡，细胞也产生抗炎细胞因子(如IL10)和其他介质(如前列腺素)来适当的控制炎症反应。比如，M1巨噬细胞通过释放促炎细胞因子来增强炎症反应，而M2巨噬细胞释放抗炎细胞因子来减轻炎症反应。M2巨噬细胞在炎症后期占主导地位。病原体的类型会可以影响宿主的局部反应，并造成不同的损伤。例如，SARS-Cov-2病毒直接侵入肺泡II型细胞，引起凋亡，病毒也会扩散至其他II型细胞，形成弥漫性肺泡损伤，出现富含纤维蛋白的透明膜和多核巨细胞。另一方面，一些金黄色葡萄球菌菌株可以释放白细胞外毒素，这种毒素不仅会导致局部组织坏死，还会损伤白细胞，引起坏死性肺炎。 由于目前依然未知的机制，本应恰到好处的炎症/免疫过程在应对感染时失去有效的调控，不仅损伤原发病变器官，还损伤远隔器官，导致危及生命的功能障碍。遗传、环境、年龄、性别、基础疾病、营养状况、药物(如免疫抑制剂)、病原体载量和毒性、以及感染部位，所有这些都导致了个体间反应的显著差异性。脓毒症时模式识别受体的过度激活会刺激或者抑制细胞因子、激素和其他介质的产生，这些介质互相之间通常具有相反的作用。例如，促进或抑制炎症，促凝或抗凝，引起微血管扩张或收缩。细胞因子和其他信号介质能经感染部位由血液或淋巴系统进入循环，再流入非感染器官的血管床。病原体也可以通过血液和淋巴系统扩散到身体各处。但需要明白的是，菌血症时循环中的细菌数量其实不多，很少超过100CFU/ml，远远少于每毫升血液中的数百万个白细胞。因此，对大部分患者来说，菌血症主要是免疫监视的问题，而不是血行播散。炎症标志物有各自的生物学作用。例如，C反应蛋白加重低血压，改变细胞内钙信号，激活补体，增强吞噬；而降钙素原诱导细胞因子产生并减少中性粒细胞迁移。交感神经和副交感神经间的不平衡会损害炎症和免疫的神经调控。激素水平的变化会改变免疫、代谢、心血管和行为反应。 基因转录也受到了影响，但这种影响明显因器官而异。值得注意的是，在脓毒症中更多的是基因下调而不是上调，并且基因表达波动很大。死亡患者与存活患者表现出相似的代谢和蛋白质组学模式，但上调或下调幅度更大。上述变化的总的效果就是是广泛刺激或抑制多个途径，导致多器官功能障碍。至于为什么个别病人的某些器官比别的器官更易受到影响，目前还无法解释。
脓毒症心肌病的机制包括冠脉微血管改变、肾上腺素能途径下调、氧化和硝化应激、钙调控和肌丝敏感性异常、肌动蛋白和线粒体基因下调、线粒体功能障碍。导致心肌抑制，出现不同程度的左右心室和收缩舒张功能障碍。以至各器官血流明显减少，灌注不足。脓毒症时血管通透性增加可引起渗漏，导致组织水肿和低血容量。出汗、呕吐、腹泻、肠梗阻和张口呼吸引起的体液丢失，以及食欲减退导致的摄入减少，会进一步加剧这种状况。血管张力和对儿茶酚胺敏感性的改变也会影响血流。目前公认的机制有一氧化氮的过量产生、钾通道开放和肾上腺素能受体下调。血管张力缺失，联同心肌抑制和低血容量，导致低血压和器官灌注不足。微血管下游不同区域血管收缩和舒张情况不一致，造成同一器官内不同区域灌注不一样，可能是血流缓慢，也可能是血流中断或血流增加。动-静脉短路使动脉血绕过细胞，引起局部缺氧。脓毒症患者有血栓形成倾向，血栓栓塞的发生率增加，而身体不适引起的体力活动减少在一定程度上加剧了这一过程。脓毒症中出现的乳酸升高常被认为仅仅与组织缺氧造成的无氧代谢有关。虽然组织缺氧在一定程度上存在，尤其是早期未复苏时，但高乳酸血症也有其他多种原因，如氧供虽然充足但线粒体功能障碍，肝功能障碍，以及以乳酸作为底物供能等。因此，脓毒症休克现在被认为是心血管和细胞/代谢异常的共同体，表现为补液无法纠正的低血压和高乳酸血症。脓毒症时器官功能出现障碍，但器官的细胞并没有多少死亡，这是一个矛盾。此外，在康复患者中，器官功能通常在几天到几周内就会恢复，即使是那些再生能力较差的器官，如肾脏。一些错误的说法广为流传，比如“急性肾小管坏死”是急性肾损伤的病理基础。实际情况是即便因脓毒症死去，绝大多数患者也只是轻微的肾小管坏死。因此，必须寻求新的假说来解释没有重大结构损伤的情况下的功能异常。我们，以及其他人，提出了线粒体功能障碍导致能量底物(ATP)不足起主要作用的观点。线粒体存在于除仅依赖糖酵解产生ATP的红细胞之外的所有细胞系中。与糖酵解相比，线粒体通过电子传递链和三羧酸循环产生大量的ATP。除了高效供能，线粒体还在细胞内发挥着其他作用，包括激素的产生、代谢的调节和细胞死亡途径的启动。线粒体是体内活性氧的主要来源。健康状态下，活性氧发挥着重要的信号传导作用，但是脓毒症中活性氧大量产生，超过了内源性抗氧化机制的限度，活性氧就会抑制电子传递链，并导致蛋白质、脂质和DNA的氧化损伤。在脓毒症中，线粒体受到多种原因的损伤。除了大循环和微循环障碍导致的缺氧缺底物和炎症介质的直接损伤，线粒体还受到过量活性氧产生、激素水平紊乱 (如甲状腺激素通过激活线粒体调节新陈代谢)和线粒体基因转录减少所带来的损伤。线粒体自噬，即清除受损线粒体的机制，在脓毒症时也会受到影响。因此尽管细胞死亡在脓毒症中并不常见，但线粒体形态的变化和功能的损伤是显而易见的。线粒体损伤导致氧化磷酸化和ATP的产生不足以满足新陈代谢所需。虽然可以一定程度上通过上调糖酵解途径来产生更多的ATP，但实际上还是不足以满足细胞代谢所需。随着代谢消耗，ATP水平下降超过一定阈值，将引起细胞凋亡甚至细胞坏死。细胞为了存活，只得采取极端的方法，比如为了降低代谢不得不牺牲其他许多功能，而只专注于维持膜完整性这类事关细胞生死的关键任务。在器官水平上，这就是生理和/或生化功能障碍，但实际上可能是一种类似于冬眠或休眠的适应机制。在这种机制中，细胞面对伤害性应激时选择关闭，一旦恢复正常状态又重新开放。与脓毒症死亡患者相比，存活患者ATP存留多，线粒体功能障碍程度低，线粒体生物合成多。因此，器官功能的恢复取决于恢复足够的能量供应来进行新陈代谢。反过来，这也就是通过增强线粒体生物合成和自噬来恢复线粒体功能。脓毒症的代谢改变，有时间上的改变，也有底物利用方面的改变。对患者氧耗量的研究表明，脓毒症早期患者氧耗增加，随着病情加重，氧耗逐渐下降，然后在恢复期反弹性增高。 重症时患者摄食减少，代谢从碳水化合物向蛋白质和脂肪转变，底物通过脂肪和骨骼肌的分解获得。这是由皮质醇、胰高血糖素和儿茶酚胺等分解代谢激素水平升高介导的，而胰岛素和生长激素等合成代谢激素或它们的受体水平则被下调。越来越多的人认识到，改变和利用循环代谢产物，特别是脂肪酸，可调节炎症反应。激素水平的波动幅度在死亡患者中更大，一定程度上反映了疾病的严重程度。儿茶酚胺水平长期处于高位。皮质醇起初增加，但紧接着合成减少。甲状腺激素合成水平下降，导致循环T3减少，而非活性rT3增多，进而影响能量代谢。性激素——具有免疫和炎症调节活性——在脓毒症中也会出现急剧变化。抗利尿激素除了早期短暂升高，之后在脓毒症中并不升高，即使是休克状态;这与下丘脑合成减少和/或分解增加有关。受体活性和/或密度的改变，或下游通路的改变，导致对特定激素的反应性降低或增加，使这种变化更加复杂。例如，胰岛素抵抗导致高血糖，也会导致血管对儿茶酚胺低反应和对抗利尿激素高反应。前期大量促炎介质释放过后，整体免疫趋势向抗炎转变。免疫功能下降，淋巴细胞凋亡增加，免疫球蛋白产生减少。最终的结果是使脓毒症患者面临二次感染的风险，通常是机会致病菌。脓毒症发生后免疫抑制可持续数月，这可能是导致患者后期死亡的一个重要因素。 如上所述，脓毒症时发生一系列高度复杂的事件，涉及机体各个系统。途径要么被上调，要么被下调。这些变化在多大程度上是适应性的？在多大程度上是非适应性的？目前依然只能是推测。需要指出的是，有时候出于好意去采取针对性的干预措施可能是错误和有害的。死亡患者和存活患者的病理生理过程相似，但反应更剧烈更极端，这提示我们需要谨慎地治疗和调节，而不是激进地阻断或刺激。脓毒症病理生理学的其他许多方面在这里没有讨论，它们与疾病过程的相关性还需确定。比如神经调节机制、器官-器官间的交流、宏基因组学、肠道和其他器官微生物群落的作用、上皮功能障碍、其它胞内细胞器(如内质网)的影响，以及多种医源性干预对患者的正面和负面影响。王小亭教授常跟我们强调：“以血流动力学治疗为代表的重症干预最后一公里之重症的核心在灌注，灌注的重点在于微循环和细胞氧代谢与细胞功能；微循环重点在于大循环提供氧输送与微循环自身异常与保护，主要细胞是内皮细胞；器官细胞维持功能在于与“氧”有关的细胞器-线粒体为主的氧代谢与能量代谢，以及与细胞生命最相关的细胞周期改变、凋亡、焦亡等。维护最后一公里之前最重要的是器官血流。而处于重症单元前的器官或组织血流与之后的回流压力如CVP，均是关注重症单元的不可忽视的环节。” 结合这篇综述，细细体会，很有意思，所以在此分享。治重症，知重症，志重症，与同道们共勉。来源于重症血流动力学治疗，翻译邓晴雨，原文 Arina, Pietro; Singer, Mervyn Pathophysiology of sepsis, Current Opinion in Anaesthesiology: April 2021 - Volume 34 - Issue 2 - p 77-84