输血不良反应的研究进展

引用：王翠民,芦珊珊,兰炯采. 输血不良反应的研究进展[J]. 中国输血杂志,2019,32(8):840-844.

摘要:

 输血不良反应是指患者在输注全血或成分血过程中或输血后发生了用其原发病不能解释的、新的症状和体征。由于人类血型系统的复杂性，同型输血实际上还是异型输血，每次输血都可能作为免疫原输入而在受血者体内产生相应的不规则抗体，导致不良反应的发生; 国外综合报道输血反应的发生率约为2%—10%，输血死亡率有的国家高达 1%。

输血相关急性肺损伤、输血相关循环超负荷以及输血相关溶血反应等是输血导致死亡的重要原因。虽然输血不良反应无法通过输血前相容检测就可以预防，但我们可以通过认识输血不良反应的性质、特点及概率，加强临床输血环节的质量控制，具备识别潜在输血不良反应症状的能力、有确定识别输血不良反应的标准和应急措施，就能有效降低输血不良反应发生率。 

关键词: 

输血不良反应; 溶血性输血反应; 非溶血性输血反应; 输血相关急性肺损伤; 不规则抗体

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据统计在人类所患疾病中，相当一部分是全血及(或) 成分血治疗的适应证，并具有明显的疗效^[1]。但输血在使疾患者受益的同时，也可能带来一些难以避免的副作用; 除了经血传播病原体(疾病) 外，临床较常见的是输血不良反应，其发生与多种因素相关。根据其发生原因的不同，理论上可分为免疫性和非免疫性反应 2 种; 根据其病情发生进展时间的不同，临床上可分为急性和迟发性反应 2 种; 这就使得不同原因及不同时间发生的输血不良反应的临床表现形式也不一样。如何减少输血反应的发生已成为输血医学研究的重点问题之一，现就有关输血不良反应的概述、讲介如下。

1 输血不良反应的基础研究

1.1  溶血性输血反应( hemolytic transfusion reaction，HTR)  

HTR按发生的缓急分为急性溶血性输血反应(AHTR) 和迟发性溶血性输血反应(DHTR) 。AHTR大多数是由 IgM 抗体引起，体内存在红细胞抗体与输入红细胞形成抗原抗体复合物，抗原抗体复合物激活了受血(患)者血液中的神经内分 泌、补体及血液凝固系统，数分钟内细胞膜被补体复合物溶解发生细胞毒性反应，从而引发患者溶血反应乃至危及生命的临床症状。AHTR的严重程度与受血者血清中的抗体水平呈正相关。大多数严重的AHTR由ABO血型不相容输血引起，其次还可见于 Kidd、Kell、Duffy 及某些Rh血型不合。

不相容输血的主要原因由血型的书写、检测、核对等人为错误造成，因此大多是可以避免的。近年来也有受血者血样中抗体消失交叉配血试验相合或者在紧急情况下输注没有经过配型的血液导致 AHTR的报道^[2]。DHTR在输血后>24h发生，大多数是由 IgG 类抗体引起，尤其以Rh血型系统的不 规则抗体最为常见，中国汉族人群中较常见的抗体是抗-E， 与抗原分布有关，东方人Rh血型系统中Ce基因型占72%^[3]，与其他(如 Kidd、Duffy、Kell) 等血型系统相比更常见。

DHTR多是由于抗体检测阴性而发生的溶血反应，因抗原抗体反应使受血者血清抗体全部被中和而不发生溶血反应，但此时受血者体内免疫细胞对该抗原已形成记忆。当抗原再暴露时，免疫系统会迅速识别抗原介导溶血反应; 先天性免疫系统的主要组成部分是补体系统，它是1组具有酶活性的蛋白质，在激活过程中可产生带有生物活性的物质，具有介导炎症、调节免疫应答和溶解清除免疫复合物及介导免疫病理损伤发生等生物效应^[4-6]，IgG类抗体也可引起 AHTR。另外冷凝集素也是引起 DHTR的原因之一，可使直接抗球蛋白试验中抗-C3 阳性，IgG 抗体阴性，还容易掩盖同种抗体，在交叉配血试验中给同种抗体的鉴定造成困难，成为难以检测的同种抗体，导致HTR^[7]。 

1.2 非溶血性输血反应( non-haemolytic transfusion reaction， NHTR) 

输血反应当中，除了HTR外的反应，都属于NHTR。在此类输血反应中，患者输血时(后) 出现过敏和发热反应占较高比例^[8]。发热反应主要因供者血液中的免疫活性细胞或免疫复合物输入受( 患) 者体内刺激内源性热原质(细胞因子) 所致，也可以是HTR、细菌污染性输血反应以及输血相关急性肺损伤( transfusion-related acute lung injury TRALI) 等临床表现。

过敏反应(单纯荨麻疹、血管神经性水肿和更重的呼吸障碍等) 多数较轻，主要是由抗-HLA 引起^[9]，多见于有过敏史且过敏原筛查阳性的受血者; 包括由 IgE 介导的输血过敏反应和由 IgG、IgM 抗体介导的输血类过敏反应。各种成分血尤其是新鲜冰冻血浆在制备及贮存过程中，白细胞活化产生生物活性物质，如白三烯、组胺、嗜酸性趋化因子、髓细胞过氧化物酶等的释放可引起过敏反应。此外受血者由 IgA、IgM 介导的补体依赖系统所产生的过敏素或激肽类炎性细胞因子，如白细胞介素(interleukin，IL) -1、 IL-6、IL-8 等也可导致过敏反应。若患者为过敏体质或因输血而被动获得某种抗体以及 IgA 缺乏者都可导致患者发生输血过敏反应。

1.3 其他免疫性输血反应 

输血不良反应的一些特殊表现往往也会有(由) 特殊的机制所引起。如TRALI 是因输入的血液中含有与受血者白细胞抗原相应的抗-HLA 或粒细胞特异性抗体而导致的与左心衰竭无关的急性肺水肿症状与体征。TRALI 是1种非常严重的输血反应，输注任何血制剂均可诱发，90%是由血浆中的抗-HLA 激发的^[10]。手术、感染、创伤、大量输血等，激活了活化的中性粒细胞，导致活性氧物质释放，损伤内皮细胞及肺泡上皮细胞，肺毛细血管通透性增加，造成肺水肿; 生物活性介质的作用也是发生 TRALI 的1个重要因素，贮存时间较长的血细胞中的生物活性介质可活化中性粒细胞 NADPH 氧化酶，其中生物活性脂质是细胞膜的降解成分，溶血磷脂胆碱是其中的1种，可活化中性粒细胞，可能途径是通过血小板激活因子(PAF) 受体，其活化过程可被该受体的特异性抑制物阻断^[11]。发生 TRALI 并不需要大量的血浆，曾有报道患者输入10-15mL血浆即发生了TRALI，说明少量的抗体进入受体内即可诱发级联反应，最终导致肺损伤^[12]。

2 输血不良反应的临床研究

2.1 不同类型的输血不良反应及其临床表现 

2.1.1  HTR

主要是由输血患(受) 者血型与供(者) 血的红细胞血型不符引起，根据反应发生的急缓分为 AHTR 和 DHTR 2种。AHTR是指患者输血后<24h发生的输血反应， 输入10 mL不相容血液即可迅速引发AHTR，严重者甚至可危及输血患者的生命，其伴随一些典型的临床表现: 患者发热、寒战、胸腹痛、呼吸短促、心动过速、低血压和血红蛋白尿/胆红素尿，甚或出现进行性肾衰竭、弥散性血管内凝血 ( disseminated intravascular coagulation，DIC ) 乃至死亡。

 DHTR是输入了不配合的红细胞后使受血者产生原发性同种免疫反应，在输血后≥2 周产生同种抗体; 如果此抗体在输入的红细胞存活期内产生，就可引起溶血，其溶血程度与抗体效价和输入的红细胞量成正比; 如果患者有输血史、妊娠史，再次输血刺激继发性或记忆性抗体产生，使输入的红细胞溶血。常见症状是原因不明的发热和贫血，也可有黄疸， 此外有血红蛋白降低、胆红素升高等，多数病例因反应轻微而被忽视; 如果继续输入同样不配合的血，可以发生AHTR， 甚至DIC、尿少、无尿以及肾功能衰竭而死亡。

DHTR大多数由不规则血型抗体产生所致，多数发生在输血后3-7d，出现无法解释的发热及血红蛋白下降，如有黄疸、血浆游离胆红素升高，血涂片发现大量球形红细胞、直接抗球蛋白试验阳性便可确诊。但其临床症状不尽相同，Gardner 等^[13]发现贫血患者经输血治疗后，出现了 DHTR，但未出现发热及过敏等表现，而是以急性疼痛、血红蛋白尿、麻木感等为主要的临床表现; 而且贫血患者输血治疗后发生DHTR的几率远大于无贫血患者。分析其原因可能与贫血患者需要长期输血治疗比一般人群更有可能被同种免疫，一方面由于受体和供体红细胞表型的差异，另一方面是由于他们通常在炎症状态下输注，往往有同种抗体和自身抗体的复杂混合抗体引起 DHTR^[14]。这些症状提示临床工作者应警惕迟发性溶血反应的发生。 

2.1.2  非溶血性发热输血反应(FNHTR) 

随着医学技术的进步与输血医学知识的更新，人们对 FNHTR有了更多的了解和认识。除了比较多见的输血后发热反应、变态反应外，还包括不太常见的TRALI、输血相关移植物抗宿主病( trans- fusion-associated graft-versus-host disease，TA-GVHD) 和输血相关免疫调节( transfusion-related immunomodulation，TRIM) 等^[15]。

2.1.2.1 输血后发热及变态(过敏) 

作为 FNHTR 2种比较常见类型，二者的发生率在不同成分输血的患者中不一样。Jooyoung 等^[16]通过对 334 582 U成分血的临床应用情况的调查发现，在输注了去除白细胞悬浮红细胞(简称去白悬浮红细胞) 、血小板、新鲜冰冻血浆的患者中，FNHTR输注红细胞、血小板和新鲜冰冻血浆(FFP) 的患者中的发生率分别为 0.5%(163例/32 397 U) 、0.3%( 61例/23 265 U) 和 0.2% (16 例/6 700 U) ; 去白悬浮红细胞与普通悬浮红细胞比较 FNHTR的发生率分别为0.5% (167例/32 397 U) 和1.2% (596 例/49 049 U) ，白细胞减少明显减低了 FNHTR在红细胞输注患者中的发生频率; 而 Weisbach 等^[16]及 Jacobi 等^[17]的研究均发现贮存前去白悬浮红细胞或普通悬浮红细胞在贮存过程中 FNHTR及其他输血反应发生率并无明显变化，因悬浮红细胞在4℃贮存可将白细胞代谢抑制 99%，致热源性细胞因子的释放量远低于悬浮血小板，致热源性细胞因子水平都在生理水平内，即使大量输注亦不至于引起 FNHTR。

但也有研究者倾向于输入的血浆刺激患者体内致热源性细因子的释放从而导致FNHTR^[18-19]。因此 FNHTR的发生机制还有待于进一步研究。发热反应则主要以发热、寒战为主，也可出现胸闷、呼吸困难、脉率变快等表现，血压变化不明显，有的患者还可出现恶性、反胃的症状。Jooyoung 等^[20]的调查发现输血过敏反应发生率则分别为 0.3% (107 例/32 397 U) 、0.9% (201例/23 265 U) 和 0.9%(62例/6 700 U) ; 马凤莲等^[21]等报道的输血过敏反应发生率，血小板 0.21%(2/926 U)、红细胞 0.11%(30/33 682 U) 、血浆 0.13%(46/35 175 U) 。王向明等^[22]的调查显示，输血过敏反应中红细胞占 27.6%(29/105) 、血浆占 38.1%(40/105) 、血小板占 28.6%(30/105) 。

因此认为患者输注血浆白时或输注后更容易发生过敏反应，有过敏史和过敏原筛查阳性的患者输血过敏反应的发生率远远高于无过敏史和血浆过敏筛查阴性的患者。过敏反应一般症状较轻，以皮肤瘙痒、荨麻疹等皮肤症状最为常见，重者可发生过敏性休克，甚至死亡。但也有症状不典型或有其他的表现，Curtis^[23]等就曾在临床中遇到 1 名以眼睛及眼睑红肿为主要表现的过敏性输血反应患者。

 2.1.2.2 TRALI 

这是1种严重的输血不良反应，主要临床表现为输血过程中或(和) 输血后患者出现呼吸困难、血氧饱和度低，肺部炎性浸润。TRALI 属于原发性肺输血反应，发病率约在1/190 000-1/5 000，一度被认为是罕见的并发症，但新近的医学统计数据显示TRALI 已成为输血相关性(反应) 疾病中常见的类型，也是输血相关死亡的常见原因^[24]。

TRALI 的发生与输注血液制剂来源(献血者)和患者的患病危险因素有关。若所输血液来源于多次妊娠献血者，其中含有抗-HLA、发生TRALI几率增加。学者认为诸如近期做过手术、感染、创伤、大量输血、恶性血液病、心源性疾病等患者输血发生 TRALI 的机率增加; 而经产妇血源、近亲血源、血液贮存时间也容易诱发TRALI。张利等^[10]曾经报道了1例TRALI，患者的原发病为恶性肿瘤[急性单核细胞白血病(AML-M5，MLL/AF9 融合基因阳性)]，共输血12次( 输注红细胞 14 U、血浆 600mL、血小板 8.6 个治疗量、冷沉淀 9U) ，其中3次出现急性肺损伤，提示临床要严格掌握输血适应证，才能减少TRALI。

2.1.2.3 不规则血型抗体所致的输血反应 

女性个体因输血或妊娠而接触其自身缺乏的抗原，机体因此会发生免疫学反应，产生不规则的 IgG 抗体和记忆性 B淋巴细胞，再妊娠时接触同一抗原刺激便可能发生免疫学反应，使 IgG 抗体大量产生，可导致新生儿溶血病。其次，临床输注的各种成分血不可能做到供受者红细胞血型完全同型，只能是配合性输注，女性受血者因有输血史或(和) 妊娠史体内产生不规则血型抗体，但这(些) 类抗体的效价会随着时间推移而降低，单做交叉配血不易被发现，如果此时再次输入对应抗原阳性血液时会导致大量同种抗体在短时间产生，而引起 HTR，因此在临床上宜对这类拟输血的女性做不规则抗体筛查及鉴定^[11-12]。

2.1.2.4 IgA 缺乏致严重的过敏反应 

IgA 含量正常范围 (80—350) mg/dL，当血清 IgG、IgM、IgE 含量正常且排除其他因素引起血清 IgA 含量降低时，IgA 含量＜5mg/dL，为 IgA 缺乏; ＜0.05 mg/dL 时，为 IgA 完全缺乏。当患者 IgA 完全缺乏时，通过输血、怀孕等接触外来抗原刺激或自发产生，机体会产生抗 IgA 抗体，它是1种 IgG 类抗体，当患者血清 IgA 含量<5 mg/dL 且存在抗 IgA 抗体时，输注 IgA 含量正常的血浆，输血后<1h 发生严重的过敏反应，是临床工作中常见的1类原发性免疫缺陷疾病^[25]。

多项研究证实受血者体内血清 IgA 含量是否正常是引起输血超敏反应的关键^[26]; 并且 IgA 缺乏受血者的输血超敏反应发生率明显高于 IgA 含量正常者^[27]。其临床表现有程度不同的鼻窦、呼吸道感染，有些患者经常会伴有胃肠道症状，如腹泻、肠道绒毛萎缩和吸收不良综合征等。 

2.2 输血反应的临床治疗方法 

患者在输注全血或(和)成分血的过程中，难免输血反应的发生，一旦发生输血反应，及时有效地处理就成了关键问题，通常对单纯的轻度输血反应 (过敏或发热) ，减慢输血速度，给予抗过敏药物，如苯海拉明、异丙嗪或地塞米松，用药后症状可缓解; 对于中、重度过敏反应，应立即停止输血，皮下注射 1:1 000 肾上腺素 0.5-1mL 或静脉滴注氢化可的松或地塞米松等抗过敏药物; 呼吸困难者给予氧气吸入，严重喉头水肿者行气管切开，循环衰竭者给予抗休克治疗，并监测生命体征变化。而对于TRALI 的患者，不仅呼吸困难，还伴有低血压及心率快等症状，发烧倒是罕见的，虽然早期患者会出现液体潴留，但治疗时依然不能应用利尿剂，因为此时液体过多是因为血管通透性和血管外渗增加了非血容量或血管内衰竭加重或恶化病 情^[28]。

发生 AHTR的患者可给予利尿酸或利尿徽胺 (最好是后者)以期增加肾皮质血流，但同时应大量静脉补液以防止低血压和休克。至今关于治疗输血不良反应方法的虽然不少，但大多以对症治疗为主，新方法、新方案还较少，有待进一步研究。

 2.3 引发输血不良反应的因素 

发生输血反应与很多因素有关，这就导致了临床中各种输血反应的概率有所不同，表现形式也多种多样的。Pedrosa 等^[29]对 1 226 名儿童输血病例作了临床观察，发生输血反应 57 次，其中 47 名涉及到多种成分血(制剂) ，输血反应发生概率 4.6%( 57/1 226) ; 考虑儿童输血反应除了与性别、血液成分、有无输血史等有关外，还提出了与父母的遗传等有密切的关系，在临床上尤其要询问父母的情况。临床大多时候是用中心静脉导管输注血液，Ricci 等^[30]对 738 名临床输血反应患者的调查发现，其中 642 例是用中心静脉导管输血，故认为输血反应可能与中心静脉内细菌定植有关; 而今Hong^[28]等通过对大量输注血小板的患者的主动检测和被动监测得出: 输注血小板时发生 AHTR 主要是因为血小板被污染所致。

血小板成分中血小板本身即为炎症和过敏的主要原因，主要与加工和贮存损伤有关，也与血小板生理有关。另据报道输血过敏反应的发生不仅与血浆蛋白有关，而且有的与成分血(制剂) 中所含的亚甲蓝或血袋的塑料成分有关^[31]。而患者年龄、性别、血型、既往输血次数、既往发生输血反应次数及类型均与是否发生TRALI 有关，患者所患疾病如恶性血液病、心脏病，近期接受化疗、心肺转流治疗及血液贮存时间长短，也与TRALI 的发生密切相关。

3 输血反应的实验研究

3.1 过敏反应机制的实验研究 

Bruce 等^[32]通过对狗的 1 130 次输血事件的统计分析得出，一共发生急性输血反应 144 次，占总事件的 15%，输血反应事件中最常见的发热及过敏反应占 9%，AHTR占 3%，其中死亡比例 4.2%; 主要的临床表现为发热、仅呕吐、发热和呕吐、呼吸困难、过敏反应等，过敏反应主要以面部肿胀、荨麻疹、瘙痒、心动过速为主证，给予抗组胺药物后确定降低了急性过敏反应的发生; 通过分析可知，输血反应发生率与实验动物的年龄、性别、体重关系不密切，而与输注的成分血有明显关系，输注悬浮红细胞发生输血反应的狗占总输血反应的 22%，输注血浆发生输血反应的狗占总输血反应的 8%，有免疫方面疾病[免疫介导性溶血性贫血(IMHA) 、免疫介导的血小板减少等]的狗更容 易发生输血反应，且血液在贮存过程中不断积累着生物反应，一旦患者输入这种血液便会引起机体发生过敏性输血反应，虽然其具体的机制不详。

Matsuyama 等^[33]以蝙蝠全血及健康人全血作为实验材料，利用嗜碱性细胞活化作用作了实 验: 在血液存在的某些未知的非血浆蛋白成分可能通过 IgE 途径参与了过敏性输血反应的发生。 

3.2 胃肠道反应机制的实验研究 

对反刍动物应用血液疗法的实验很少，其中涉及输血有关的研究更少，这就使得相应的输血标准缺乏，那些在紧急情况的用血甚少考虑输血反应的副作用。Sousa 等^[34]用 18 只健康羊作了诱导贫血后的输血实验，为确保整个实验的准确性，所有实验动物饲养条件(环境) 统一，每天严格控制饮食，皆无任何输血史，诱导为贫血后随机均分为 3 组，分别输注贮存 0、15、35d 的血液，献血者与受血者性别相同、体重相近，输血前供者与受者作交叉配血相容性试验，输血过程中仔细记录临床观察结果，输血前后测量动物心率、呼吸率和直肠温度，以确定是否发生了输血反应: 各组中排尿及排便最为常见，输注储存 35d 血液的羊出现了较多的次数。这是因为在急性失血或低血症的情况下，动物机体补偿机制是减少尿量，而输血后血管内的液体量增加，进而刺激利尿; 机体失血时，胃肠道的血流量也会降低，从而将胃肠道中大量的血液转移到血液循环的其他部分，输血后血液重新分配，使肠胃系统恢复正常功能^[35]，因此动物在接受输血时会排便。另外 Bruce 等^[32]通过对狗的 1 130 次输血事件的统计分析得出，仅出现呕吐反 应的狗占总输血反应的 18%，同时呕吐与发热的占 8%，输血反应中的胃肠道反应占有一定的比例。 

3.3 免疫反应的实验研究 

大多数的输血不良反应事件由免疫介导，为同种异体免疫增强所致。Hendrickson 等^[36]在对小鼠输血模型研究时发现，在发生输血反应的过程中，由感染、老化红细胞或有抑制作用的白细胞等提供的炎性环境，可增强红细胞血型抗体的形成和强度，进而发生免疫反应，但是在机体中，污染后的红细胞和红细胞的贮存持续时间长短可能增强红细胞的免疫并不能令人信服，有待于进一步研究，小鼠模型中，白细胞极度减少可通过血小板增加抗体的形成，红细胞输注为 HLA 免疫的重要来源，通过抑制 CD4+T 细胞的直接和间接激活途径科进一步降低 HLA免疫。

4 结语

输血不良反应机制确实较复杂，不少输血相关性免疫反应的发生机制和治疗策略仍有待进一步探索。对于输血溶血反应机制的实验研究较少，特别是每一种具体的机制的理论依据还不完善，进一步加强实验研究势在必行。随着对输血不良反应后果认识的加深，以及对库存血临床上规范化管理的要求日益严格细致，有必要重新认识输血，为有效减少输血不良反应的发生(率) ，临床对输血的选择(输不输、输什么、如何输) 也需要更加谨慎和科学。

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