维生素C和维生素B1治疗脓毒症：到了回归原理的时候了
离床医学，站内指引， 点击进入，更多资源！ |
|---|
维生素C和维生素B1治疗脓毒症：
到了回归原理的时候了
重症行者翻译组 闫伟敏
维生素C对维持人体生理有着至关重要的作用。
数十年以来，许多有趣的研究显示，维生素C对脓毒症患者可能有作用。维生素C通过与许多酶(包括一种催化多巴胺转化为去甲肾上腺素的酶)共同作用，是内皮功能的中介物。
维生素C也通过清除自由基，起到抗氧化的作用（图一）。
在脓毒症动物模型，外源性维生素C可以增加毛细血管灌注，提高小动脉对血管活性药物的反应性，在治疗脓毒症血管麻痹方面可能起到作用。
图一：维生素C在体内或体外研究中的作用图。
维生素C通过SVCT2进入细胞，清除活性氧并下调氮氧化物。
在肾上腺髓质嗜铬细胞中，多巴胺被转位为嗜铬颗粒并转化为去甲肾上腺素。
这种转化是由多巴胺的β-羟化酶催化的，维生素C是其中的辅助因子。
SVCT2：钠-维生素C协同转运体2
ROS：活性氧
NOx :NADPH氧化酶
NF-kB:核因子kB
氢化可的松和维生素C的协同作用的原理，目前认为是维生素C有助于减少氧化糖皮质激素受体，糖皮质激素诱导维生素C转运体的表达。
在柠檬酸循环中，维生素B1是丙酮酸氧化为乙酰辅酶A的辅酶，在一些脓毒症患者中发现维生素B1缺乏。
因此，对于脓毒症患者，维生素B1是另一个治疗建议。
最近，主张维生素C、氢化可的松、维生素B1联合应用治疗脓毒症，主要是基于一项单中心前后对照研究的结果。
在评估有效的临床试验的利弊平衡之前，这一建议已经引发了全球范围内关于纳入临床实践的大量争论，有效的临床试验包括一个在各研究组之间具有潜在混杂因素的同期对照组。
在本期重症医学杂志中，ATESS实验，一项关于维生素C和维生素B1治疗脓毒症休克的双盲随机研究报道了研究结果。
韩国4家急诊科参加了这项实验。
这个实验评估静脉输注维生素C（50mg/kg，最大量3g/次，12小时一次）和维生素B1(200mg，12h一次)48h后和安慰剂在器官功能方面的对比。
结果显示：计算了116个样本，有80%的效能，纳入试验后72小时的SOFA得分变化的差异为1.5分。
随后，从116位患者中随机挑选了111名患者纳入分析。
ΔSOFA评分无差异[差异中位数，0(−2-1)，p=0.96]。
次要结果，包括死亡率、血管加压素依赖、机械通气或肾脏替代治疗的需要以及炎症生物标志物，均未显示干预的有益效果。
分配顺序和随机化被适当地隐藏，并且主要的联合干预与氢化可的松之间是很平衡的，这样可以使由于混杂因素造成的偏倚风险最小化。
在脓毒症休克标准后3h左右给予干预，干预72 h时两组血浆维生素C和硫胺素水平明显不同。
多个角度看，这项实验设计的都很好。
首先，早期在急诊干预，与早期抗生素、血管活性药物一起应用，确保这个实验能够检测早期干预的特殊治疗作用，从而减少了脓毒症休克治疗的异质性对结局的影响。
维生素C、维生素B1、氢化可的松被称为“三联鸡尾酒疗法”，本研究检测了维生素C和维生素B1联合应用的效果，以及临床确定的在各研究组之间使用氢化可的松平衡的适当治疗，使效果归因于维生素C和维生素B1。
需要注意的是，本研究尚存在许多限制。第一，干预时间是48h，主要随访时间是72h，这对于检测效果可能时间较短。
危重患者静脉注射维生素C的药代动力学测试为1 g/次或5 g/次，每12小时一次，48小时后达到正常或超正常谷浓度;然而，两组中仍有少数患者在96小时仍有维生素缺乏症。
另外一项随机对照实验，每6小时输注1.5g维生素C，嵌套队列研究发现，在6小时后，血浆维生素C浓度维持超常范围，而第一剂量的半衰期为4.3小时。
这就增加了一种可能性，即在ATESS试验中，维生素C的水平可能在两次剂量之间是次优的，而且可能会超过最初的治疗阶段，两者都会导致错过治疗效果的风险。
维生素B1的血浆浓度很难监测。
由于维生素B1以多种形式存在于血浆中，如自由硫胺素、一磷酸硫胺素、焦磷酸硫胺素、三磷酸硫胺素，每一种都需要某种独特的方法，因此没有一个通用的办法测量维生素B1的浓度。
本研究中，维生素B1缺乏定义为血浆水平＜66.1nmol/L,比之前的研究阈值要高。
找到更佳的治疗剂量和测量维生素B1浓度的方法，会对今后的研究有帮助。
自从第一个对三联疗法优势的报道后，超过20个研究打算进行或在研究中。
到目前为止，两项评估维生素C和维生素B1疗效的试验，同时控制氢化可的松作为强制联合干预的使用，或通过随机对照进行平衡，均未显示出显著效果。
三项评估维生素C、维生素B1和氢化可的松的试验，包括最近发表的ACTS试验，显示对血管加压素需求和SOFA评分的影响并不一致。
然而，越来越多的文献更好地定义了皮质类固醇在感染性休克中的作用，强调维生素C和维生素B1治疗可能需要独立研究。
此外，ATESS试验和最近的试验的样本量都相对较小，这往往导致脆弱的结果。然而，脆弱的结果在这种情况下，在当代的争论，仍然影响着舆论。
如果试图定义常见的干预措施和结果，允许荟萃分析结合试验，那么大量正在进行的试验可能会更好地服务于患者和医务人员，以及是否可以从一开始就进行更大规模的合作试验。
精彩推荐：
脓毒症休克的早期血流动力学复苏：2022的SSC指南提供了什么？
点击阅读原文，进入书籍宝库。