药物性肝损伤研究的热点问题

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝脏损伤，大部分患者预后良好，停用致肝损伤药物后可恢复正常，但有11%~17%的患者会发生慢性化，6%~10%可出现急性肝衰竭，甚至死亡或需要进行肝移植。DILI的发生率在不同的国家和人群中有差异。根据Li等的综述，西方国家2002—2017年DILI发生率为（2.4~ 13.9）/10万人年，我国2019年发生率为23.8/10万人年，我国DILI发生率远高于西方国家。因此，我国临床工作者十分重视对DILI的研究。近年来DILI领域的热点问题主要包括DILI新型诊断标志物、DILI遗传易感性、特异质型DILI体内外模型、慢性DILI的诊断、DILI治疗方案、DILI预后模型、免疫检查点抑制剂相关肝损伤等，本文将就此进行简要评述，旨在为临床工作者进一步深入研究提供参考。

1　DILI新型诊断标志物

由于DILI缺乏特异性的生物标志物，目前仍采用排他性诊断，通常需要结合患者病史、临床表现和实验室检查并排除其他肝脏疾病后才能诊断。寻找高准确性、特异性的生物标志物对于DILI的诊断至关重要。近年来，由于微小RNA（microRNA，miR）具有高稳定性、易检出的特点，许多研究者探讨了其作为DILI诊断标志物的可行性。Antoine等研究发现，对乙酰氨基酚引起的肝损伤患者丙氨酸转氨酶（ALT）升高之前血浆中miR-122已升高。Rupprechter等的研究结果也显示miR-122与抗结核药物引起的DILI患者的ALT水平相关。血浆ALT水平通常在肝损伤后很快被检测出，提示miR-122可作为DILI早期诊断的标志物。Church等发现谷氨酸脱氢酶与DILI患者的ALT水平具有很强的相关性，其肝脏特异性较高，提示其可能成为DILI的候选生物标志物。然而，这些结果是否适用于所有人群，仍需要进一步验证。

2　DILI遗传易感性

近年来，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）被认为是DILI的易感因素之一。Hoofnagle等的研究结果显示HLA-B*35∶01在绿茶提取物所致肝损伤患者中更常见，Urban等的研究结果则显示HLA-B*35∶02在米诺环素所致肝损伤患者中更常见。Li等也发现HLA-B*35∶01是何首乌相关肝损伤的潜在遗传易感因素。另有研究者发现不同DILI人群的HLA基因易感性不同，具有HLA-B*14∶01位点的欧洲裔美国人和具有HLA-B*35∶01位点的非洲裔美国人是甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑引起肝损伤事件的易感人群。这些结果仍需通过全球多中心、多人群的样本进行验证，才能够确定其临床价值。

3　特异体质型DILI体内外模型

内毒素诱导的炎症应激动物模型目前运用较为广泛，已成功在体内、外用于肝毒性药物的筛选。2015年，Metushi等首次建立了打破小鼠免疫耐受的动物模型，在小鼠肝脏中较好地复制出特异体质型DILI患者组织学上的灶状坏死和内皮炎改变。王昱等利用该模型研究了制何首乌对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抗体诱导的程序性细胞死亡1受体（programmed cell death 1 receptor，PD-1）-/-小鼠肝损伤模型的改善作用，模型的可重复性较好，但其是否能够用于肝毒性药物的筛选，仍需要进一步验证。由于3D肝脏类器官能够更好地模拟肝脏的状态及遗传学特征，目前正广泛运用于何首乌、胺碘酮等药物的肝毒性实验。另外，器官芯片目前也广泛运用于药物毒性筛选及药物研发，可利用微流控技术控制流体流动使药物浓度处于稳定状态，并利用细胞与细胞之间的相互作用，在芯片上构建3D器官体外生态系统。Ronaldson-Bouchard等开发出一种包含不同人体器官组织的多器官芯片，该芯片能捕捉到器官之间相互作用的生物学特性，对药物毒性筛选具有重要意义。

4　慢性DILI的诊断

对于慢性DILI患者，早期诊断能够更好地进行临床决策，从而减少患者进展为肝硬化的风险。然而，慢性DILI患者常具有10余种表型，其中包括自身免疫性肝炎样的DILI（autoimmune hepatitis like drug-induced liver injury，AL-DILI）、胆管消失综合征（vanishing bile duct syndrome，VBDS）、肝窦阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome，SOS）、药物诱导的脂肪性肝炎（drug-induced steatohepatitis，DISH）等。目前，对于这部分患者的诊断具有较大的挑战性。有研究认为，组织学上出现肝门静脉周围淋巴细胞和中性粒细胞浸润的表现，患者停用激素后转氨酶和免疫球蛋白G的升高不会再次出现可能是诊断AL-DILI的潜在方法。VBDS通常发生较晚，因此其早期诊断存在较大困难，目前建议伴有严重胆汁淤积的DILI患者行胆管成像和肝活检。SOS的临床表现以肝脏肿大、腹腔积液和黄疸为主要特征，缺少特异性，常与巴德-基亚里综合征混淆，往往需要CT和磁共振成像检查辅助诊断。DISH是一种较为少见的DILI表现形式，利用Roussel Uclaf因果关系评价法诊断DISH的可靠性不高，且大多数与脂肪变性和脂肪性肝炎相关的药物会同时诱发二者，这些因素导致DISH较难诊断。Cho等开发出了脂滴选择性小分子荧光探针，为筛选DISH提供了一种潜在的新方法。慢性DILI的表现较急性DILI更为复杂，往往需要对患者的用药史、临床表现、实验室检查等进行全面分析，肝活检虽然诊断特异性较高，但仍只有少部分患者同意进行，因此开发出无创诊断方法、发现新型生物标志物对于慢性DILI的诊断十分重要。

5　DILI治疗方案

现阶段，DILI的治疗关键在于及时停用可疑药物。Wang等的随机开放标签研究结果显示，激素与甘草酸联用能够使伴有或不伴有自身免疫性肝炎的慢性DILI患者实现生化应答或组织学改善。Hu等认为，激素治疗能够改善DILI患者的肝损伤并提高生存率。但也有研究发现，激素治疗并不能改善患者的恢复情况和降低死亡率。因此激素治疗是否有效仍然存疑，亟需开展随机对照研究评估其有效性和安全性。另外，对于存在胆汁淤积的患者，目前仍无有效的利胆药物，因此亟需研发能够针对胆汁淤积相关靶点的药物。

6　DILI预后模型

DILI的预后一般较好，但仍有少部分患者会发生慢性化、死亡或需要进行肝移植。经典的Hy′s法则能够通过早期生化指标预测患者死亡的发生风险，但其特异性较低。为此，开发出能够预测DILI患者发生不良终点事件可能性的模型极为重要。Wang等发现ALT、总胆红素、血小板计数、凝血酶原时间、性别和年龄与慢性DILI患者生化未缓解相关，并基于此建立了BNR-6（biochemical nonresolution-6）模型，该模型对于生化指标未恢复正常的慢性DILI患者的预测效果较好。Yang等发现，ALT和胆红素同时达峰的双峰重叠型比双峰错峰型能够更好地预测DILI患者的急性肝衰竭事件。Zhu等发现，总胆红素下降缓慢是DILI患者发生慢性化的独立危险因素。Zeng等发现，淋巴细胞和胆碱酯酶基线水平较低是中草药相关DILI发生慢性化的独立危险因素。这些模型能够让临床医师早期发现DILI患者出现不良预后的可能性，从而通过早期干预降低患者发生DILI的风险。然而，目前构建DILI预后模型的研究多为单中心、回顾性研究，可能存在选择偏倚与数据缺失的情况，同时这些模型尚缺乏广泛的验证。

7　免疫检查点抑制剂相关肝损伤

近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）的出现改变了肿瘤治疗的格局，但免疫相关性肝炎（immune-related hepatitis，irH）也随之出现。irH患者的临床表现、严重程度、预后以及如何管理患者逐渐成为热点话题。Ribas等的Ⅰ期临床试验结果显示，联合使用ICI会增加肝损伤事件的发生率。Li等研究了激素治疗重度和极重度irH的疗效及不良反应，结果显示使用甲泼尼龙初始剂量为1 mg/（kg·d）的患者比使用更高剂量患者出现的激素相关不良反应（高血糖、感染）更少。为了提高对irH诊断和管理的有效性，美国胃肠病学会在2021年制定了irH诊断和临床管理指南。然而，目前irH相关的研究仍较少，尤其缺乏高质量的研究，亟需开展多中心、大样本的前瞻性随机对照研究，探索减少irH发生及有效管理患者的方法。

8　结语

鉴于西药的快速发展及中药的重要地位，我国面临的DILI防治压力日益增长。目前，对患者的精准诊断是DILI研究领域的重中之重，寻找特异性的生物标志物、开展高质量研究从而为制定新的诊断标准提供高质量证据是实现该目标的有效途径。探索DILI患者的遗传易感性有助于发现DILI易感人群，构建DILI体内和体外模型有助于筛选肝毒性药物，这两者对于预防人群发生DILI至关重要。提高慢性DILI患者的诊断水平、规范DILI患者的治疗方案、构建能够准确预测DILI患者预后的模型可有效改善患者预后。对于需要维持免疫抑制治疗的患者，探索ICI安全使用剂量、规范irH患者的治疗能够有效提高患者的生活质量。上述DILI领域的热点问题，是临床工作者未来的研究方向。

引用：王昱，赵新颜. 关注药物性肝损伤研究的热点问题. 药物不良反应杂志，2023，25(02):65-68.

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