肠-肝轴紊乱与脓毒症关系的研究进展

脓毒症是危重病医学的常见病，其发病率和病死率一直居高不下，但其确切机制仍未明确。肠道与肝脏在解剖和生理功能上均存在广泛的联系，两者之间复杂的双向作用称为肠-肝轴。脓毒症时肠道屏障功能障碍，导致肠道微生物及其产物、内毒素、炎症介质等侵入门脉系统和淋巴系统，进一步促进肝脏炎症反应异常激活，诱发体内大量炎症因子释放，从而造成肝脏及全身炎症反应失控；而肝脏又可通过胆道系统分泌异常胆汁及其他生物活性介质，导致肠道功能进一步恶化。此外，肝脏损伤也可通过一系列的机制导致机体凝血功能障碍、内分泌失调、代谢障碍等，最终发生多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）。近年来，肠-肝轴紊乱在脓毒症的发生发展中所起的作用越来越受关注，现就肠-肝轴功能紊乱在脓毒症发病机制中的病理作用进行综述，为脓毒症的诊治提供新的思路。

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1　脓毒症与肠道屏障功能障碍

研究表明，完整的人体肠道屏障可分为机械、化学、免疫及生物屏障。正常情况下，由于肠道完善的黏膜屏障、成熟的免疫功能、平衡的微生态系统，肠道菌群及毒性物质被有效地控制在肠腔内；但是在严重感染状态下，肠道保护功能受到了严重破坏，这在全身炎症反应失控中发挥了极为重要的作用。肠道上皮细胞种类繁多，并且各细胞之间联系密切，其中紧密连接对于维持物理屏障的完整性至关重要。Obermüller等研究发现，盲肠结扎穿孔术（cecal ligation and puncture，CLP）致脓毒症小鼠回肠上皮紧密连接蛋白-1（tight junction protein-1，TJP-1）、闭合蛋白-1（occludin-1）和连接蛋白-4（claudin-4）的表达显著降低，促进肠道屏障功能障碍，导致肠道细菌及毒素透过肠道屏障引起肠源性感染，进而导致MOF。肠道的化学屏障由黏液层、消化液及共生菌产生的抑菌物质构成。肠黏液层的主要成分包括黏蛋白（mucin，MUC）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、细胞碎片和细菌等。MUC由杯状细胞分泌，不仅可以润滑肠道，还能够促进肠道益生菌定植，抑制病原菌的繁殖，维持肠道内环境的动态平衡；肠道黏液层的厚度与MUC2蛋白的表达密切相关，CLP致脓毒症小鼠肠道MUC2蛋白表达显著降低，肠黏液层也明显薄于健康小鼠，导致肠道通透性增加、肠道免疫炎症加重和肠道菌群紊乱，促进肠道内环境恶化，并进一步加剧了肠道炎症。肠道黏膜免疫屏障主要由肠道相关淋巴细胞组织（gut-associated lymphocyte tissue，GALT）和弥散免疫细胞组成。GALT包括上皮内淋巴细胞、固有层淋巴细胞和肠道淋巴结，主要分布于肠道黏膜上皮细胞间、固有层及黏膜下层。脓毒症期间宿主反应的特点是过度的炎症反应继发免疫抑制。在脓毒症早期，非特异性炎症反应失控，免疫细胞分泌大量促炎因子和趋化因子；随着脓毒症的发展，抗炎介质分泌增加，促炎介质分泌减少；到了脓毒症晚期，主要表现为T淋巴细胞和B淋巴细胞凋亡增加，但是程序性细胞死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）、程序性细胞死亡受体配体-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）和调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）的表达均上调，其中PD-1通常在T淋巴细胞表面表达并与PD-L1结合，从而诱导T淋巴细胞凋亡、减少T淋巴细胞增殖。

肠道菌群是肠道屏障的重要防线，健康人体内菌群结构较稳定，且厚壁菌门和拟杆菌门占绝对优势（两者占比均大于90%），而放线菌门、变形菌门、梭杆菌门和疣微菌门等占比较少。在严重感染状态下，肠道微生态平衡会被打破，肠道菌群的数量、种属、结构均会发生明显变化。Yang等的研究表明，与健康对照组相比，脓毒症患者肠道菌群α-多样性降低，菌群丰度改变明显，且以厚壁菌门为主，拟杆菌、普雷沃菌属、毛螺菌属等细菌的丰度明显降低，而肠球菌的丰度却显著增加。赵赫等也通过对CLP小鼠进行粪菌16S rRNA测序发现，随着脓毒症感染时间的延长，小鼠肠道菌群的多样性和丰富度均下降，大肠杆菌-志贺菌和拟杆菌属的丰度逐渐增加，而乳酸杆菌的丰度则呈现先升高后下降的趋势。

2　脓毒症与肝功能障碍

肝脏在人体稳态中发挥着重要作用，是脓毒症病程中最容易损伤的器官之一。由于独特的解剖特征，肝脏可以吞噬入侵的病原微生物及其代谢产物来参与免疫炎症反应，以帮助机体调节免疫防御，而肝脏受损又加剧脓毒症的病情。因此，肝功能障碍往往提示病情危重、预后较差，是脓毒症预后的强有力的独立预测因子，尽早防治肝损伤有助于有效改善脓毒症患者的预后。目前研究者认为，脓毒症肝损伤主要表现为缺血引起的缺氧性肝炎、胆汁代谢障碍导致的胆汁淤积性肝损伤和过度炎症免疫反应引起的肝损伤等。

3　肠-肝轴紊乱在脓毒症中的病理作用

3.1　肠-肝轴紊乱与免疫功能异常：

肠-肝轴紊乱在脓毒症炎症反应失控中发挥着重要的作用。在脓毒症初期即出现肠道屏障功能受损，促进肠道细菌及其代谢产物移位至肝脏，肝脏即成为消除入侵细菌及其代谢产物的又一道屏障，随之脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）进入体循环和淋巴系统，激活库普弗细胞（Kupffer cell，KC）等免疫细胞，被激活后的KC可以通过表达模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR），如Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）、甘露糖受体及核苷酸结合寡聚化结构域样受体（nucleotide-binding oligomerizationdomain-like receptor，NLR）等，与PAMP相互作用，导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL-1β、IL-6）及γ-干扰素（IFN-γ）等炎症因子大量生成和释放；而在肝损伤过程中，网状内皮系统受损，中性粒细胞吞噬和消灭细菌的能力下降、补体的产生减少及抗原呈递能力下降等均加剧了脓毒症肝损伤。

3.2　肠道菌群紊乱及其代谢产物异常：

在脓毒症状态下，人体肠道微生态平衡被打破，导致肠道菌群在多样性和丰度上均发生明显变化，致病菌属丰度升高，共生菌属丰度下降，并且临床上抗菌药物等的使用也会加剧这些变化。常见的共生菌能够分泌多种抗菌物质，如短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）、胆汁酸和抗菌肽等。SCFA是结肠厌氧菌发酵未吸收的碳水化合物后产生的主要代谢产物，产生它的细菌主要包括厌氧类杆菌、双歧杆菌、链球菌和乳酸杆菌。SCFA可调节肠道菌群和免疫细胞的活动，并且能够影响肠道屏障功能，反过来不同的细菌可以产生不同的SCFA。Lu等的研究表明，高脂饮食喂养的小鼠肠道菌群物种丰富度和多样性均显著低于正常对照组小鼠，但在饮食中添加醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐后，菌群丰富度与多样性发生部分逆转。Fu等研究表明，丁酸可通过修复脓毒症肠道上皮claudin-1和闭锁小带-1（znula occluden-1，ZO-1）来缓解肠道屏障破坏；Yang等的研究也表明，SCFA可以通过上调芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）及缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）的产生来促进CD4⁺ T淋巴细胞和固有淋巴细胞（innate lymphoid cell，ILC）分泌IL-22，IL-22通过诱导肠道上皮细胞产生抗菌肽和MUC等增强肠道屏障功能，提高肠道内环境稳态。

胆汁酸的主要合成原料为肝脏中的胆固醇，肠道菌群可以通过法尼醇Ⅹ受体（foresaid Ⅹ receptor，FⅩR）和成纤维细胞生长因子-19（fibroblast growth factor-19，FGF-19）来调节胆汁酸的合成，也可通过作用于FⅩR及G蛋白耦联受体5（takeda G-protein-coupled receptor 5，TGR5）来调节血糖、血脂和能量代谢。健康人体内胆汁酸与肠道菌群存在紧密联系并相互影响，胆汁酸可通过作用于肠道上皮细胞产生抗菌肽等抑菌物质起到直接或者间接的抑制致病菌生长的作用，肠道菌群也可以通过生成多种消化酶来调节胆汁酸，进而影响FⅩR信号通路。Song等的研究表明，肠道菌群代谢产物胆汁酸盐水解酶（bacterial bile salt hydrolase，BSH）可将结合胆汁酸解耦联为游离胆汁酸，保护肠道共生菌免受胆汁酸毒性损伤，且在拟杆菌属、双歧杆菌属、梭菌属、乳杆菌属和李斯特菌属等肠道菌群中均发现了这种酶；反过来，胆汁酸盐可通过破坏细菌胞膜、使蛋白质变性、螯合铁和钙、对细菌DNA造成损伤等机制来改变肠道菌群。然而，胆汁酸代谢异常在脓毒症肠-肝轴紊乱中的病理作用仍然有许多未解之谜，尚有待进一步研究。

4　脓毒症与内分泌失调

脓毒症时机体不仅存在免疫系统紊乱，同时也存在内分泌系统功能受损，其中血糖代谢紊乱是脓毒症患者的典型特征，不仅反映了体内激素分泌异常，而且还与患者预后密切相关，血糖过高或过低都会加重器官功能损害。越来越多的研究表明，肠-肝轴与血糖紊乱的发生发展密切相关。Foley等的研究表明，高脂饮食喂养无菌小鼠6周诱导的肥胖模型的肠道菌群改变了宿主的胰岛素清除率，其中肠球菌科、梭菌科、消化链球菌科起到了重要作用，并且胰岛素清除受损是胰岛素抵抗的一个原因，而不是其结果。Balakumar等通过研究发现，LPS可以导致胰岛素清除受损，尽管胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）呈葡萄糖依赖性促胰岛素释放，但持续高血糖也会导致GLP-1分泌能力受损，而通过益生菌改变肠道菌群可以升高GLP-1水平、降低LPS水平。肝脏对于血糖的调节也至关重要，它不仅可以通过糖异生和糖原分解来升高血糖，而且也可以通过合成糖原和脂肪来降低血糖，胆汁酸-FⅩR信号转导通路可通过抑制肝糖异生相关酶，包括磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）和葡萄糖6-磷酸酶（G-6-P）来调节血糖，亦可通过激活TGR5促进肠道Ｌ细胞分泌GLP-1来调节胰岛素分泌。总之，脓毒症时机体剧烈的应激和炎症反应会导致血糖代谢紊乱，这些变化最终会影响患者的预后。

5　脓毒症与凝血功能障碍

脓毒症与凝血功能障碍之间存在广泛的相互影响。弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）被认为是重度脓毒症中危及生命的并发症，重症脓毒症时炎症因子爆发导致组织因子依赖性凝血途径激活，抗凝机制下调和纤溶系统抑制导致微血管血栓形成、纤维蛋白附着及微循环功能障碍等。脓毒症时循环中大量的炎症介质可通过刺激血管内皮细胞上的组织因子（tissue factor，TF）表达增加，从而触发凝血级联反应，被激活的除单核/巨噬细胞外，还包括中性粒细胞、血小板、血管内皮细胞和补体系统，它们之间的相互作用对于脓毒症期间免疫血栓的形成至关重要。此外，在重症脓毒症中，抗凝途径也会受到明显抑制，组织因子通路抑制剂（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）被严重消耗，活化蛋白C （activated protein C，APC）明显减少，抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）合成减少，消耗增加。此外，肝功能障碍会导致蛋白质合成减少，进而引起凝血因子合成减少，同时与凝血功能息息相关的维生素K主要由肠道内细菌合成，菌群紊乱会导致维生素K含量降低，最终发生凝血功能障碍。

6　结　语

肠-肝轴紊乱在脓毒症的发生发展中起到了重要作用。脓毒症时，肠道屏障功能障碍引起肠道细菌、病毒和毒素等移位至肝脏及其他远隔器官，导致全身炎症反应加重和多器官功能障碍综合征（MODS）；同时肝功能障碍又能通过蛋白质合成降低、胆汁酸代谢异常、内分泌失调等一系列事件可促进肠道菌群紊乱、肠道免疫炎症反应异常、肠道屏障功能障碍等进一步恶化，从而加重脓毒症病情。然而，肠-肝轴紊乱在脓毒症的病理进展中所起的具体作用机制仍然有许多未解之谜，尚有待于进一步探索和研究。

来源于中华危重病急救医学, 2022,34(7) : 769-772.

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