脓毒症致获得性肌无力的相关机制

获得性肌无力常继发于脓毒症、急性呼吸窘迫综合征、多器官功能衰竭、应激性高血糖以及长时间联合使用非除极肌松剂和皮质类固醇激素等患者，是危重症患者常见的并发症。获得性肌无力是一种神经肌肉疾病，根据病理机制不同，可分为两种类型：危重症多发性神经病（critical illness polyneuropathy, CIP）及危重症肌病（critical illness myopathy, CIM）。获得性肌无力主要表现为继发的呼吸肌和四肢肌对称性松弛，深反射减弱或消失等症状。多项系统性回顾研究表明，获得性肌无力增加患者肺部感染风险，加重呼吸衰竭，延长机械通气时间和住院时间，是导致危重患者病死率增高的独立危险因素。

脓毒症可引起机体对感染反应失调而导致危及生命的多器官功能障碍。大量的研究表明获得性肌无力是脓毒症患者常见的并发症，其严重性与脓毒症疾病严重程度密切相关。脓毒症时大量毒素及炎性介质的释放，微循环障碍致缺血/缺氧损伤，蛋白酶系统的激活和氧化应激，线粒体功能障碍，离子通道的改变等共同构成神经肌肉病变的基础，引起中枢、外周神经和肌膜兴奋性降低，神经肌肉接头（neuromuscular junction, NMJ）改变，骨骼肌收缩障碍等，促进获得性肌无力的发生、发展。

1　神经、肌膜改变

CIP典型表现为复合肌肉动作电位（compound muscle action potential, CMAP）振幅降低，CMAP持续时间不延长，神经传导速度正常或轻度减低，感觉神经动作电位波幅也可能减少或缺失，表明可能存在感觉神经轴突损伤。CIM典型表现为CMAP振幅降低，CMAP持续时间延长，感觉神经动作电位正常，直接刺激下肌肉兴奋性降低。CIP和CIM均可有不同程度的纤颤电位和正尖波。Axer等对脓毒症患者外周神经（正中神经、胫骨神经、腓肠神经）的研究显示，脓毒症患者第1周出现典型的轴突损伤，运动和感觉神经动作电位波幅的降低比传导速度的降低更为明显，患者手足交感神经皮肤反应消失，踝关节和大腿皮肤活检显示脓毒症患者第1周和第2周表皮内神经纤维密度显著下降，表明除了运动神经和大感觉神经受损外，小感觉神经和自主神经也受到影响，这可能与CIP患者康复后神经病理性疼痛有关。

Nardelli等通过在大鼠体内注入电流研究α运动神经元放电模式，发现脓毒症大鼠运动神经元放电存在严重缺陷，表现为在电流持续注入时，脓毒症大鼠运动神经元放电不稳定，并且有放电停顿，运动神经元支配的运动单位产生的力量较正常组降低约50%（在放电停顿时降为0），且增加电流注入不能消除停顿，这种现象在脓毒症恢复后2周仍然存在，因此推测运动神经元放电缺陷是大鼠脓毒症所致获得性肌无力的重要原因。Xie等发现，乌司他丁可抑制脓毒症引起的脊髓炎症，减轻外周神经肌肉功能障碍。这些研究表明，中枢神经病变可能是脓毒症致获得性肌无力的原因之一。

Nayci等研究脓毒症大鼠膈神经和膈肌的电生理时发现，在大鼠建模后6 h即出现电生理学异常：膈神经传导研究显示CMAP波幅降低、潜伏期和持续时间延长；膈肌针刺肌电图显示运动单位动作电位的振幅和频率降低，时间延长。Ackermann等在检测脓毒症猪的指伸肌兴奋性时发现，脓毒症猪的肌膜相对不应期延长，超常期缩短，CMAP持续时间延长，阈值增大，在诱发腹膜炎后6 h超常期已经明显减少，出现与膜除极和/或Na⁺通道失活相一致的肌膜异常。这些数据表明脓毒症所致的神经病或肌病在脓毒症诱导后6 h就已出现。

有学者在脓毒症大鼠模型中发现外周神经的电生理学异常早于神经形态的改变，提示脓毒症所致电生理学异常不是由组织形态改变引起。关于脓毒症致神经、肌膜兴奋性降低的机制，目前较统一的是获得性Na⁺通道病引起的膜兴奋性降低。电压门控式Na⁺通道决定静息电位、动作电位除极阈值以及动作电位激发和传播，启动兴奋收缩耦联机制，引起肌肉收缩。Novak等通过研究脓毒症大鼠背根轴突发现，依赖Na⁺通道失活的电压超极化偏移造成神经兴奋期降低。Guillouët等在TNF-α浸润后的大鼠腓骨长肌中检测到Na⁺电流和电导降低，静息电位和动作电位阈值较对照组增高，同时，在相同的电流刺激下，对照组可以被电流引发动作电位，而TNF-α组则不能。因此推测，TNF-α引起动作电位阈值升高是脓毒症致骨骼肌膜兴奋性降低的原因之一，具体机制尚待研究。

Balboa等最近通过对脓毒症小鼠趾短屈肌的研究发现，脓毒症致获得性离子通道病与非选择性通道-连接蛋白半通道（connexin hemichannels, Cx HCs）和P2X嘌呤受体7（P2Xpurinoreceptor 7, P2X₇R）的表达有关。Cx HCs为离子通道（Na⁺、K⁺、Ca²⁺），在正常骨骼肌上不表达，但在脓毒症和去神经肌纤维膜上表达，导致肌纤维膜通透性增高。Balboa等认为，脓毒症时小鼠骨骼肌膜Cx HCs和P2X₇R的表达可能是脓毒症肌膜兴奋性降低的原因之一，因为Cx HCs和P2X₇R激活后引起肌膜除极，加速Na⁺通道失活，再加上TNF-α所致Na⁺通道表达降低，导致肌膜兴奋性大幅度降低。

2　NMJ改变

有报道指出，在脓毒症大鼠模型中，NMJ处乙酰胆碱酯酶（acetylcholin esterase, AChE）活性、AChE基因及蛋白表达降低（脓毒症1 d时出现，7 d时降至最低，14 d后部分恢复），新斯的明对罗库溴铵的拮抗作用增强，并且观察到脓毒症疾病严重程度越重，AChE活性越低，且AChE活性与脓毒症时氧化应激水平呈显著负相关，推测氧化应激可能是脓毒症大鼠AChE活性下降的原因之一，但该变化对肌肉收缩的直接影响尚未见报道。有研究发现，在脓毒症大鼠晚期，NMJ处乙酰胆碱敏感性降低，但具体机制尚不清楚，可能与烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor, nAChR）表达降低或功能障碍有关。

最近研究发现，慢性脓毒症对NMJ具有去神经样作用，表现为终板面积增加和运动神经元轴突脱髓鞘改变，伴随CMAP波幅降低，CMAP持续时间延长，nAChR异质化，连续刺激引起的肌抽搐张力在脓毒症建模后1、7、14 d逐渐下降。

正常情况下，成熟型烟碱型乙酰胆碱受体（adult nicotinic acetylcholine receptor, ε-nAChR）在NMJ处表达并聚集成簇，维持神经肌肉传递功能。在病理状态下，胎儿型烟碱型乙酰胆碱受体（fetal-type nicotinic acetylcholine receptor, γ-nAChR）和神经型烟碱型乙酰胆碱受体（neuronal α₇-type nicotinic acetylcholine receptor, α₇-nAChR）在整个肌细胞膜上表达，与骨骼肌功能障碍有关。大量新近研究表明，在脓毒症老鼠胫骨前肌和腓肠肌肌膜上，ε-nAChR表达降低，γ-nAChR、α₇-nAChR重新表达，与脓毒症严重程度密切相关，且影响骨骼肌收缩。脓毒症中γ-nAChR、α₇-nAChR的重新表达与神经营养因子neuregulin-1表达降低有关。脓毒症大鼠坐骨神经局部注射神经胶质源性神经营养因子可减少神经脱髓鞘和胫骨前肌γ-nAChR、α₇-nAChR的表达，改善神经肌肉功能障碍。以上研究表明，nAChR异常表达和分布可能是脓毒症致获得性肌无力的重要原因之一，神经营养因子可能在其中扮演着重要的角色。

3　兴奋收缩耦联改变

骨骼肌细胞Ca²⁺水平的调节对骨骼肌收缩和松弛都至关重要。肌质网是一种控制细胞内游离Ca²+浓度的特殊膜系统，肌质网钙ATP酶（sarcoplasmic reticulum Ca²⁺ ATPase, SERCA）是一种将Ca²⁺从胞质泵入肌质网腔的完整膜蛋白。炎症诱导的细胞因子、自由基和骨骼肌组织中T细胞浸润会引起Ca²+稳态改变和肌质网Ca²⁺摄取功能的降低。有研究发现，胃穿孔腹膜炎大鼠中骨骼肌SERCA活性降低，造成肌质游离Ca²⁺增多，影响骨骼肌正常收缩。

大量证据表明脓毒症患者的肌肉有能量衰竭的迹象（包括氧化应激、线粒体功能障碍以及ATP损耗）。Cx HCs和P2X₇R在肌膜上重新表达，很大程度上降低整个肌膜的电化学梯度，细胞内Na⁺、Ca²⁺的浓度增加，Ca²⁺超载引起活性氧大量产生以及增加渗透性转换孔的活性，降低线粒体膜电位，导致线粒体功能障碍，引起肌肉乏力。Balboa等同样观察到脓毒症小鼠肌肉中氧耗下降，但氧耗降低不是因为线粒体复合酶数量的改变，而是复合酶活性降低所致。

除上述机制外，脓毒症时骨骼肌蛋白分解加快、合成减少引起肌肉萎缩也是脓毒症致获得性肌无力一个重要的原因，特别是收缩蛋白的减少将直接影响骨骼肌力量的生成。大量炎症因子、泛素/蛋白酶体系统激活、线粒体功能障碍、下丘脑炎症、神经肽改变等都影响着骨骼肌蛋白代谢失衡。

值得注意的是，虽然脓毒症患者容易发生获得性肌无力，但研究发现脓毒症会使非除极肌松剂肌松作用减弱，并且加强新斯的明对非除极肌松剂的拮抗作用。究其肌松作用减弱的原因，有学者认为与NMJ处γ-nAChR和α₇-nAChR的异常表达有关，也有学者认为是骨骼肌SERCA摄取率降低，影响骨骼肌正常收缩和松弛。而对于新斯的明拮抗作用增强的原因，则有学者认为与脓毒症导致AChE活性降低有关，但具体原因有待进一步研究。

4　结语与展望

脓毒症致获得性肌无力是多种损伤因素共同作用的结果，大量研究已经证实脓毒症可导致神经肌肉损害、NMJ改变以及兴奋收缩耦联障碍，其中的机制相互交叉，共同促进肌无力的发生、发展。比如，脓毒症所致的神经损伤可造成NMJ去神经样改变，进一步影响神经肌肉传递功能。另外，脓毒症致获得性离子通道病不仅降低肌膜兴奋性，而且导致胞内Ca²⁺稳定性下降，影响兴奋收缩耦联进行。目前研究还难以明确脓毒症致获得性肌无力的具体机制以及各机制间的主次差别，但随着研究的不断深入，有望为临床诊疗及麻醉奠定理论基础。

引用：李天梅，刘力，王晓斌. 脓毒症致获得性肌无力相关机制的研究进展. 国际麻醉学与复苏杂志，2019，40(5):471-474.

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