危重症患者血小板功能的评估及其临床意义

摘要

血小板在凝血、炎症和免疫反应中起重要作用。血小板质量的变化常常影响着危重症患者的治疗及预后，并与病死率存在明显的相关性。随着对血小板功能研究的深入，发现危重症患者早期即可出现血小板质量的异常。为了更准确地评估血小板质量的变化，血小板计数（PLT）、血小板压积（PCT）、大型血小板比例（PLCR）、平均血小板体积（MPV）、血小板体积分布宽度（PDW）、未成熟血小板比例（IPF）等血小板参数成为当前重症医学领域研究的重点。同时，应用血栓弹力图/血栓弹力图血小板图（TEG/TEG MP）评估血小板功能，特别是对花生四烯酸（AA）途径抑制率、二磷酸腺苷（ADP）受体抑制率的研究，是目前研究的热点。综合应用各项血小板功能的评估方法，对危重症患者的诊断、预后及早期目标导向治疗（EGDT）具有重要意义。

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危重症患者病死率决定着住院患者的总体病死率，因此，对危重症患者的诊治尤为关键，这需要对其进行准确的诊断、预后评估及早期目标导向治疗（EGDT）。危重症患者往往出现血小板数量、形态及功能的变化。

近年来研究表明，血小板的功能不仅表现在止血方面，而且在抗感染、抗炎及免疫调节中的作用也越来越受到关注。

危重症患者的致病机制涉及感染、炎症、免疫等领域。因此，血小板质量的变化可以用于预测危重症患者预后。

血小板质量的准确评估，对危重症患者诊断、预测预后及EGDT具有重要意义。

1　血小板参数的监测及临床意义

血小板参数主要包括血小板计数（PLT）、血小板压积（PCT）、大型血小板比例（PLCR）、平均血小板体积（MPV）、血小板体积分布宽度（PDW）、未成熟血小板比例（IPF）等。

研究表明，PLT、PCT降低和PLCR、MPV、PDW升高可提示患者预后不良。

1.1　PLT：

血小板减少是危重症患者常见的血液系统疾病，特别在弥散性血管内凝血（DIC）、创伤、脓毒症患者更为常见。

我国将血小板减少定义为PLT<100×10⁹/L，但英国、墨西哥等国家传统上认为PLT<150×10⁹/L即为血小板减少。

危重症患者中，PLT<150×10⁹/L的发生率约为35%~40%，PLT<100×10⁹/L的发生率约为20%~25%。

研究表明，外科创伤患者血小板减少（PLT<100×10⁹/L）的发生率更高，约为35%~40%。Mannan等发现，50%的新生儿脓毒症患者存在血小板减少。

还有研究表明，血小板减少是重症医学科（ICU）患者死亡的一个独立危险因素。

Claushuis等研究显示，ICU脓毒症患者PLT<50×10⁹/L时，其病死率为47.5%；PLT为（50~99）×10⁹/L时，病死率为33.1%；PLT为（100~149）×10⁹/L时，病死率为16.2%；PLT为（150~399）×10⁹/L时，病死率为14.1%。因此，ICU脓毒症患者PLT<100×10⁹/L时，其病情严重程度和病死率明显增加。

此外，序贯器官衰竭评分（SOFA）、DIC评分、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分均包含PLT这一指标，且这些评分是评估危重症患者病情严重程度不可缺少的部分。

1.2　PLCR：

PLCR表示体积大的血小板所占的比例，其水平升高表明血小板生成机制发生障碍，水平降低则说明血小板的成熟度较高。

Zhang等在261例重症患者的研究中发现，PLCR升高提示预后不佳，可预测重症患者的预后；当PLCR最佳阈值为0.33%时，其敏感度为7.96%，特异度为97.14%，诊断正确率为32.52%。

还有研究表明，PLCR与PLT之间存在负相关。

1.3　MPV：

MPV是监测血小板平均尺寸和活性的指标，体积大的血小板具有更强的活性和聚集功能。MPV是评估疾病危重程度的一项重要指标，尤其在严重脓毒症和创伤患者。

高艳霞等对124例脓毒性休克患者的研究显示，死亡组MPV值明显高于存活组〔fL：11.2（10.5，12.5）比10.3（9.7，11.0）〕，差异有统计学意义（P=0.009）；MPV预测脓毒性休克患者预后的最佳阈值为10.5 fL，其敏感度为81.82%，特异度为65.71%，准确性为75.61%。

Kim等对接受EGDT的345例严重脓毒症和（或）脓毒性休克患者的研究显示，死亡组入院72 h内MPV值比存活组更高（fL：10.35±1.69比8.80±1.01），且入院72 h内MPV>10.5 fL可作为预测脓毒性休克患者死亡的标志。

Yolcu等对急诊232例创伤患者和100例健康志愿者的研究显示，格拉斯哥昏迷评分（GCS）3~8、9~12、13~15分组患者入院首次MPV值分别为8.74、8.25、8.25 fL，明显高于健康对照组（7.89 fL），且GCS 3~8分组患者MPV值明显高于GCS 9~12分和13~15分组，但GCS 9~12分组与13~15分组间比较差异无统计学意义。提示入院首次MPV值可以作为急诊创伤患者的诊断标志物，并可作为重症创伤与轻中度创伤的分层标志物。

因此，MPV>10.5 fL可作为预测脓毒症患者预后的最佳阈值，也可用于创伤患者的严重程度分层，有助于急诊医师预测创伤患者的预后。

1.4　PDW：

PDW是反映血小板体积均一性的参数，用于测得血小板体积大小的变异系数。当血小板消耗加速时，新生血小板增多，体积增大，其意义与MPV相似，因此，PDW升高表示血小板间的体积差异大，有不同程度的血小板消耗。

Guclu等在145例脓毒症患者与143例非感染、C-反应蛋白（CRP）和白细胞计数（WBC）正常、非全身炎症反应综合征（SIRS）患者的对照研究中发现，PDW>18%时，脓毒症患者的病死率更高。

1.5　PCT：

PCT=MPV×PLT，因此，PCT主要受MPV和PLT的影响，与PLT呈正相关。

Golwala等在有关重症新生儿的研究中发现，PCT在死亡组与存活组间存在显著差异，且与PLT呈正相关。

Zhang等在261例重症患者的研究中发现，PCT预测重症患者预后的最佳阈值为0.18%，其敏感度为67.5%，特异度为63.2%，诊断正确率为66.5%，PCT下降提示预后不佳。

PLT、MPV、PDW、PCT之间的比值是血小板参数的组合，其合理使用能更好地用于危重症患者的诊断和预后评估。

Golwala等研究表明，MPV/PCT较PLT或PCT单独应用可更好地预测重症新生儿病死率；MPV/PCT、PDW/PLT、MPV/PLT、PDW/PCT、（MPV×PDW）/（MPV×PLT）在存活组与死亡组之间有显著差异；MPV/PCT>41.8和PDW/PLT>3.86时，重症新生儿病死率为76%；MPV/PLT>3.45时，病死率为65%；MPV/PLT、MPV/PCT、PDW/PLT预测患儿病死率的准确率可达65%~67%。

Oh等研究表明，MPV和PLT都不能单独用来预测接受EGDT的严重脓毒症和脓毒性休克患者的28 d病死率，而MPV/PLT可作为严重脓毒症患者28 d死亡的标志物。

MPV/PLT作为各类疑似感染患者的预后标志物，仍需更多的多中心前瞻性研究进一步证实。

1.6　IPF：

IPF即未成熟血小板（又称网织红血小板）与血小板总数的比值，能更准确地反映血小板的生成情况。

Park等研究表明，IPF鉴别脓毒症与非脓毒症患者的最佳阈值为>3.1%，其敏感度和准确率分别为89.8%和83.2%；IPF鉴别脓毒症与有局部感染的非脓毒症患者的最佳阈值为>3.4%，其敏感度和准确率分别为84.2%和86.0%，且较CRP、降钙素原（PCT）、乳酸等标志物具有更高的敏感度和准确率；IPF鉴别轻症与重症脓毒症患者的最佳阈值为>4.1%，其仍然具有较高的敏感度（64.9%），但准确率低于乳酸（61.4%比68.6%）。提示IPF可作为诊断脓毒症的生物标志物，且在鉴别脓毒症与非脓毒症（包括局部感染的非脓毒症患者）方面较其他标志物具有更高的敏感度和准确率，可作为脓毒症严重程度分层的实验室指标。

Enz Hubert等也得到了类似的研究结果，轻度脓毒症患者IPF明显低于重度脓毒症患者〔（3.6±2.6）%比（6.2±3.0）%〕，差异有统计学意义（P=0.03）。因此，血中IPF可作为脓毒症严重程度分层的诊断标志物。

IPF作为脓毒症的生物标志物具有非常重要的临床意义，但仍需进一步研究证实。

2　血小板功能的监测及临床意义

2.1　血小板一般功能的测定：

血小板一般功能包括出血时间、血块收缩试验、活化凝血时间（ACT），测定血小板一般功能为目前临床上评价血小板功能的辅助手段。

2.2　血小板基本功能的测定：

血小板基本功能主要包括黏附、聚集及释放功能。

①血小板黏附功能测定：

血小板黏附功能测定又称滞留试验。生理情况下，血小板具有黏着于异物表面的功能，称为血小板黏附功能。血小板黏附率降低提示血小板功能障碍，常见于血管性血友病、尿毒症、服用抗血小板药物等；血小板黏附率增高则提示血液高凝状态和血栓性疾病。

②血小板聚集功能测定：

血小板聚集是由各种诱导剂与血小板膜受体之间的相互作用诱发的。严重脓毒症或重症创伤患者可能出现血小板聚集功能降低。研究表明，血小板聚集功能正常的脓毒症患者病死率为10%，而血小板功能受损者病死率高达40%。血小板聚集功能降低的原因可能与血小板消耗、内皮功能不全、凝血因子破坏等因素有关。

③血小板释放功能测定：

血小板释放功能测定是对通过诱导剂使血小板胞质内α颗粒、致密颗粒及溶酶体颗粒释放功能的测定。

2.3　血栓弹力图（TEG）：

TEG作为一种全面评价凝血和纤溶功能的方法已有60多年的历史，既反映了血液的黏滞性，又通过血栓形成、血凝块收缩和纤维蛋白溶解全面反映了机体的止血功能。TEG能够动态、全面地监测血液的凝固过程。

TEG可反映以下血小板功能参数：

①血凝块形成时间（K值）：反映纤维蛋白原（FBG）和血小板在血凝块开始形成时的共同作用。

②血凝块生成率（Angle角）：与K值相关，主要反映凝血因子和纤维蛋白及部分血小板的功能和数量，但对血小板功能的监测作用不明显。

③最大宽度值（MA值）：用来测量血凝块强度。尽管红细胞占血凝块体积的90%以上，但血凝块强度主要是纤维蛋白网与血小板的相互作用。血凝块强度以纤维蛋白为基础，主要依赖于ⅩⅢ因子和FBG，而血小板有助于纤维蛋白的结合和收紧，从而增加血凝块整体强度。血小板主要通过糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白结合，依靠血小板内细胞质运动蛋白的作用来完成收缩。一般认为，在血小板与纤维蛋白形成的血凝块强度（振幅）中，血小板起到的作用占80%，纤维蛋白占20%。

傅云峰等回顾性分析了湘雅三医院潜在大量输血可能的100例重症患者的临床资料，结果显示，MA值与FBG、PLT呈正相关。MA值主要反映血小板的聚集功能，对血栓形成的监测有较高的敏感性和特异性。MA值增高，提示发生血栓的概率明显增加；MA值降低，则提示血栓形成能力下降。

Ostrowski等将50例严重脓毒症患者按MA值分为低凝MA组（MA值41.2 mm）、正常MA组（MA值59.0 mm）、高凝MA组（MA值73.0 mm）3组，结果显示，各组28 d病死率分别为55%、13%、20%；当MA值低于正常值时，其28 d病死率明显增加，可见血小板功能异常的严重脓毒症患者病死率明显增加。

钟声健等对广西医科大学第一附属医院ICU的92例脓毒症患者和35例非脓毒症（凝血功能正常）患者进行了回顾性分析，结果显示，脓毒症患者SOFA评分与MA值呈明显负相关（r=-0.881，P=0.000），提示MA值越低，脓毒症病情越严重。说明血小板功能异常程度与脓毒症病情严重程度密切相关。

2.4　血栓弹力图血小板图（TEG MP）：

TEG MP可用于血小板聚集功能的监测，主要包括对花生四烯酸（AA）途径抑制率、二磷酸腺苷（ADP）受体抑制率和ADP诱导的血小板-纤维蛋白凝块强度（MA_ADP）的监测。

重症患者常发生血小板功能障碍，TEG MP不仅能用于患者病情严重程度的评估，还可用于指导治疗。

TEG MP作为床旁即时评估凝血状态的方法，能够快速识别和管理创伤急救室中的高危患者，并且能够床旁监测血小板功能。血小板功能障碍可以作为重症创伤后凝血功能障碍和其他并发症的敏感标志物。休克、组织损伤、输血与血小板功能障碍程度增加相关，尽管创伤早期血小板功能障碍的确切机制尚未完全清楚，但已证实，在严重多发伤时，血小板功能障碍会在早期发生并伴随ADP受体抑制率增加，血小板功能降低与创伤患者病死率增加相关。

Wohlauer等在应用TEG MP监测创伤患者的研究中发现，与健康对照组比较，创伤组平均ADP受体抑制率和平均AA途径抑制率更高（86.1%比4.2%，44.9%比0.5%，均P<0.000 1）；而在创伤组中，创伤严重度评分（ISS）<25分者平均ADP受体抑制率和平均AA途径抑制率较ISS>25分者更低（58.9%比97.2%，P=0.003；41.8%比49.8%，P=0.14）。提示ADP途径比AA通路对介导血小板功能障碍更具优势，ADP受体抑制率的升高可作为创伤患者严重程度分层的标志。

Castellino等在应用TEG MP监测严重脑创伤患者的研究中发现，患者创伤严重程度与ADP受体抑制率存在显著正相关，且ADP受体抑制率增加往往伴随着病死率升高。血小板功能的早期评估对创伤性脑损伤（TBI）患者的早期评估和治疗具有深远影响。虽然TEG MP监测血小板功能尚未广泛应用于创伤管理，但已发现ADP受体抑制率与脑外伤的严重程度具有显著相关性。

此外，TEG MP作为床旁血小板功能监测技术，在指导成分输血治疗方面更具优势，是目前研究的热点。

TEG MP在指导个体化抗血小板药物治疗和围手术期管理方面具有重要价值。近年来，接受抗血小板治疗的患者越来越多，对于服用抗血小板药物者，其术中和围手术期的出血风险明显增加。对于服用氯吡格雷的患者，术前ADP受体抑制率>60%时（血小板聚集率<40%），其发生出血并发症的风险高达92%。

Collyer等观察了114例接受氯吡格雷治疗的急性髋关节骨折手术患者后发现，接受氯吡格雷治疗患者术后1 d内输血的风险增加，尚未发现其他主要并发症。但多项研究证明，患者对氯吡格雷的反应具有显著的个体化，这就需要应用TEG MP对围手术期患者血小板功能进行评估。

Callender等在手术当天评估了停用氯吡格雷和（或）阿司匹林的131例患者术前血小板功能，得到了两项重要发现：①氯吡格雷停药5 d后，血小板有恢复正常的趋势。②治疗期间有60%的患者ADP受体未得到有效抑制。停药小于3 d时，术前ADP受体抑制率为（48.7±35.8）%；停药3~5 d时，术前ADP受体抑制率为（20.4±17.7）%；停药大于5 d时，术前ADP受体抑制率为（20.6±19.4）%。

根据2011年美国心脏病学基金会/美国心脏学会（ACCF/AHA）推荐，冠状动脉旁路移植术（CABG）术前5 d停用抗血小板药物，可采用TEG指导停药时间，MA_ADP<35 mm者需停药5 d以上，35 mm<MA_ADP<50 mm者需停药3~5 d，MA_ADP>50 mm者停药1 d以内即可。

Mahla等研究表明，按照上述停药方法，不会增加患者术后出血量，同时缩短患者等待手术时间至2.7 d，相比指南的5 d减少了近50%。

3　血小板功能评估对重症患者炎症反应、免疫反应的意义

血小板不仅与凝血功能密不可分，而且与炎症反应、免疫反应密切相关。

在感染、手术或创伤等因素的作用下，早期即可对组织细胞、血管内皮等造成损伤，直接或间接激活血小板。如脓毒症发生时可以激活全身炎症反应，释放大量炎性介质，继而激活血小板。

活化的血小板可以通过表面的白细胞分化抗原40配体（CD40L/CD154）与人体免疫细胞（单核/巨噬细胞）白细胞分化抗原40（CD40）结合，或通过P-选择素（P-selectin/CD62P）与白细胞上的P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）结合，激活免疫细胞，释放炎性介质，如白细胞介素（IL-8和IL-10）等。

同时，活化的血小板也能够通过释放炎症物质激活免疫细胞，如释放α颗粒、血小板第4因子（PF4）、IL-1β等，与免疫细胞表面受体结合，激活免疫细胞，如活化的血小板释放的PF4能激活单核细胞。

此外，在活化的血小板作用下，细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）等表达增加，激活内皮细胞。

Claushuis等在ICU脓毒症患者的研究中发现，血小板减少与血浆IL-6、IL-8、IL-10、E-selectin、ICAM-1、趋化因子和血管生成素-2/血管生成素-1（Ang-2/Ang-1）比值增加相关，且血小板减少（PLT<50×10⁹/L）者IL-8、IL-10、ICAM-1、趋化因子和Ang-2/Ang-1比值较其他亚组显著增加，表明血小板减少与炎性介质、内皮活化和血管壁完整密切相关。

此外，活化的血小板能使白细胞整合素活性增加，从而参与白细胞渗出。因此，血小板与炎症反应和免疫反应密切相关。

综上所述，血小板功能异常在重症患者中的作用越来越受到重视。通过对血小板质量变化的准确评估，可为重症患者诊断、预后预测及EGDT提供准确的临床资料，使重症患者病死率降低，生活质量得到提高。

引用：付鹤鹏,张玉想.危重症患者血小板功能的评估及其临床意义[J].中华危重病急救医学,2018,30(3):284-288.

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