Science杂志：中国研发的一种新药能在短短两小时内产生抗抑郁效果「研究速递」

2022年10月28日，南京医科大学周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授在全球顶级科研期刊《Science》发表了题为“Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN”的文章。该团队发现了一个能够开发快速抗抑郁药物的新靶点，并合成了一种能够快速起效的候选抗抑郁药物，有望克服现有药物的缺陷。

慢性抑郁症是最常见的精神疾病之一，医学科学家一直在努力寻找治疗方法。大多数用于治疗这种疾病的药物是5-羟色胺再摄取抑制剂，它通过靶向5-羟色胺转运体来减少抑郁——它们通常被称为SERT药物。它们通过提高大脑中的5-羟色胺水平发挥作用。不幸的是，这些药物可能需要数周的时间才能产生效果，而且它们还可能有严重的副作用，比如自杀、成瘾性，或可诱发精神病性症状的风险。

因此，开发一些副作用少且快速起效的抗抑郁药是一个重要的神经药理学目标。在这项新的研究中，研究人员采用了一种新的方法——将SERT和一种叫做一氧化氮合酶(nNOS)的酶分离。

研究人员发现，将5-羟色胺转运体从一氧化氮合酶中分离出来，可特异性地降低中缝背核的细胞间5-羟色胺浓度。中断这种相互作用可以增强该区域的5-羟色胺神经元活动，并显著促进5-羟色胺释放到内侧前额叶皮层，从而产生快速抗抑郁的效果。

研究人员想知道如果小鼠大脑中的5-羟色胺转运体与nNos分离会发生什么。为了找到答案，他们开发了一种叫做ZZL-7的化合物。当注射到小鼠体内时，它改变了中缝背核中产生5-羟色胺的神经元的放电，并在此过程中，破坏了5-羟色胺转运体和nNos之间的相互作用。这导致内侧前额叶皮层的5-羟色胺数量增加，他们认为，这可能会在人类身上感受到抑郁症状的减轻。

通过解开SERT-nNOS偶联，抗抑郁药物可以迅速起效（图片来源：Science）

他们还注意到，由于大脑内侧前额叶皮层5-羟色胺的数量几乎是立刻就得到增加，所以这种化合物的效果应该在几个小时内就能感受到。

研究人员还建议，将SERT和nNos分开作为对抗抑郁症的手段，也可以避免其他疗法中常见的副作用。这种小分子化合物ZZL-7，或类似的试剂，可以作为一种新的，快速作用于MDD的治疗方法。

该成果被《科学》（Science）期刊给予高度评价，列为“亮点工作（Highlight）”介绍；国际同行和媒体也对该研究高度评价，认为这是“单胺假说”提出近60年来，经典抗抑郁药氟西汀被发现50年来，抗抑郁药物研究取得的重大理论突破。

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参考文献

Nan Sun et al, Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN, Science (2022).  DOI: 10.1126/science.abo3566

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