抗精神病药物诱发强迫症状大排序——FDA不良事件报告系统的药物警戒研究

要点：

1 .氯氮平历来被认为是最容易出现这种副作用的药物，但本研究发现，阿立哌唑比其他抗精神病药物(包括氯氮平)更容易出现强迫症。

2. 利培酮、帕利哌酮和氟哌啶醇的OCD/OCS新发或加重发生率最低，而利培酮和喹硫平治疗OCD/OCS的失败率最低。3. OCD/OCS与5-HT1A受体以及5-HT1A/D2受体比例具有显著相关性。

强迫症的患病率约为2%-3%。强迫症的病理生理学很复杂，一些研究支持多巴胺能、5-羟色胺能甚至谷氨酸能系统的异常，可能在眶前额叶皮层、前额叶皮层、皮质-纹状体-丘脑-皮质(CSTC)通路、奖励回路和边缘区域。

尽管选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是强迫症最有效的药理学治疗方法，但约40%-60%的患者对5 -羟色胺能药物的单药治疗效果不满意。难治性强迫症研究的主要焦点是精神药物作为辅助药物的研究。难治性强迫症可以通过不同的方法来解决，包括改用另一种SSRI或氯丙咪嗪，或增加使用第二代或第一代抗精神病药物。

阿立哌唑、氟哌啶醇和利培酮作为辅助药物治疗难治性强迫症，均有积极结果。关于喹硫平、奥氮平和帕利哌酮，证据不太乐观。有趣的是，尽管一些抗精神病药物在治疗难治性强迫症方面有明显的益处，但基于大量已发表的病例，与其他抗精神病药物相比，氯氮平和奥氮平等一些抗精神病药物通常被认为会加重或诱发强迫症或OCS。据估计，氯氮平引起的OCS复发率和OCS加重率分别为20%-28%和10%-18%。

虽然抗精神病相关的OCD/OCS不良反应的机制尚不清楚，但一种可能性是，由于5-羟色胺和多巴胺经常通过反馈机制相互平衡，任何对5-羟色胺或5-羟色胺能受体的抑制，如抑郁症或某些抗精神病药物的使用，都可能通过多巴胺的上调引发强迫症症状。

在这项药物警戒研究中，我们通过使用美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库的报告，来计算信息分量(IC)，即衡量药物和不良反应之间信号强度的指标，研究了抗精神病药物与OCD/OCS之间的关联信号。还计算了FAERS系统中所有与OCD/OCS相关的抗精神病药物的报告优势比(ROR)，以辨别评估药物之间的主要差异。

方法

所有数据均来自FAERS，这是一个全球药物警戒数据库，包含患者和临床医生报告的不良反应，这些不良反应是自愿报告的。获取2010年1月1日至2020年12月31日期间包括OCD/OCS在内的疑似药物不良反应数据。通过类内分析计算报告优势比(ROR)，以辨别评估的抗精神病药物之间的差异。

结果

共1454例OCD/OCS病例用于计算，385972例疑似不良反应被用作非病例。在评估期间，强迫症/强迫症占FAERS所有抗精神病药物报告的0.4%。抗精神病药物治疗中出现的OCD/OCS报告从氯丙嗪报告总量的0%到阿立哌唑的2.1%不等。有趣的是，氯氮平处于较低的一端，OCD/OCS仅占其报告的总不良反应的0.12%。

评估了四种第一代抗精神病药物，仅占总原发性抗精神病药OCD/OCS病例的9例(0.59%)。第二代抗精神病药物中，卡利拉嗪6例(0.41%)，氯氮平72例(5%)，阿立哌唑1158例(79.6%)。

除氯丙嗪、洛沙平和奋乃静外，所有其他抗精神病药物的IC₀₂₅均大于0，表明存在显著的不相称信号。然而，与所有其他抗精神病药物相比，唯一一种治疗OCD/OCS的ROR显著更高的抗精神病药物是阿立哌唑，ROR为23.87 (95% CI: 21.01-27.13;p < 0.0001)。同样，阿立哌唑在所有被评估的抗精神病药中对OCD/OCS报告的风险比最大。

除阿立哌唑外，其他两种D2部分激动剂，卡利拉嗪和依匹哌唑，以及鲁拉西酮和阿塞那平，在OCD/OCS报告中的RRR最高，而氟哌啶醇、利培酮和帕利哌酮的RRR最低。在不包括阿立哌唑的情况下进行了敏感性分析，结果与包括阿立哌唑的分析基本相似且一致。

依匹哌唑、卡利拉嗪、氯氮平、鲁拉西酮和奥氮平对OCD/OCS具有显著更高的ROR, 氟哌啶醇、帕利哌酮、利培酮对OCD/OCS的ROR显著更低。

图：研究中评估的抗精神病药物的强迫症报告优势比（OCD ROR）‍‍‍‍‍‍‍

治疗失败率在各种抗精神病药物之间似乎没有差异，但是一些药物的使用比其他药物更普遍。使用阿立哌唑导致的治疗失败占46.2%，与其他抗精神病药物相比，强迫症治疗失败的ROR显著增加，为7.9。帕利哌酮、喹硫平和利培酮的强迫症治疗失败ROR均具有统计学意义上显著降低，表明治疗失败的可能性较低。

虽然氯氮平历来被认为是最有可能引起或加剧OCD/OCS的抗精神病药物，但该研究中氯氮平的报告率并不高于其他第二代抗精神病药物，与奥氮平和喹硫平相当，并且远远低于阿立哌唑。阿立哌唑的OCD/OCS通常与赌博障碍、强迫性购物、吞咽过度和过度性行为一起报告。在这些病例中，阿立哌唑大多数的适应症是情绪障碍，而不是精神障碍。

总之，该发现可能让我们进一步了解强迫症的病理生理，而且对抗精神病药物治疗继发的强迫症/OCS有了新的认识。研究显示，D2部分激动作用，5-HT1A效力和部分激动作用，以及D2受体阻断相对于5-HT1A阻断的效力，是抗精神病药物诱导或加重的OCD/OCS报告增加相关的关键特征。

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参考文献

Burk BG, DiGiacomo T, Polancich S, Pruett BS, Sivaraman S, Birur B. Antipsychotics and obsessive-compulsive disorder/obsessive-compulsive symptoms: A pharmacovigilance study of the FDA adverse event reporting system. Acta Psychiatr Scand. 2023 May 17.

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