文拉法辛治疗抑郁症的剂量范围修订：系统回顾和荟萃分析

选择性5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)文拉法辛(VEN)已被用于治疗重性抑郁症(MDD)、广泛性焦虑障碍和恐慌障碍。自1995年以来。其良好的安全性和有效性使其成为全球最常用的抗抑郁药物之一。

维持剂量建议在75-225mg /天的范围内，如果作为速释剂(IR)给药，则为每日三次或两次口服剂量，如果作为缓释剂(ER)给药，则每天口服一次。临床中也批准了更高的剂量，可达到375毫克/天，但未被国家和国际指南推荐。

在低剂量下，VEN主要表达5-羟色胺再摄取抑制作用，而在高剂量(≥150mg /天)下，它也作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂。因此，人们讨论过，高VEN剂量比低剂量更有效。剂量递增是临床常规的做法，指南也建议，在初始治疗无反应的情况下，可增加剂量。因此，在对SSRIs反应不足的情况下，尽早从SSRIs转向中剂量到高剂量的VEN，是一种治疗选择。

相比之下，最近发表的一项剂量/反应荟萃分析包含了15项VEN研究的数据，发现高剂量方案没有任何益处。早期的研究报告了类似的发现。然而，当考虑到VEN的药代动力学特征时，这些发现并不令人惊讶。VEN主要通过细胞色素P450(CYP)2D6代谢为活性代谢物O-去甲基文拉法辛(ODV)，CYP2C9和CYP3A4也在代谢中发挥作用。在稳定状态下，ODV显示出比母体药物高两到三倍的水平。肝肾功能不全的情况下，建议调整剂量。性别和年龄也会影响给药剂量的血药浓度。总体而言，高度的个体间变异性决定了相同药物剂量的患者中不同药物暴露的表达。对于VEN，浓度依赖性治疗效果的最佳评估方法是使用活性部分(AM)血液水平，包括VEN加ODV。

本研究的目的是评估VEN治疗抑郁症的最佳目标浓度范围，并讨论在临床常规实践中使用TDM。第一个目标是评估血液水平与VEN疗效/ 不良反应之间关系的证据。第二个目的是评估神经影像学研究中5-羟色胺转运体(SERT)/去甲肾上腺素转运体(NET)占用率的证据。在本研究的过程中进一步确定了药物血药水平的调节因素。

方法

于2022年3月系统检索了四个数据库(MEDLINE (PubMed)，PsycINFO, Web of Science Core Collection和Cochrane Library)中的相关文章。审稿人独立筛选参考文献，进行数据提取和批判性评估。

结果

没有发现调查浓度/疗效关系的高质量随机对照试验，以及使用安慰剂引导阶段的研究。68篇文章符合入选标准，主要包括自然TDM研究或小型非对照研究。其中，五项队列研究报告了VEN治疗后血液水平与抗抑郁效果之间的正相关。

文拉法辛治疗参考范围

与无反应者相比，对VEN治疗有效的患者AM和ODV浓度更高。在指南推荐剂量(75-225mg /天)范围内，日剂量与AM浓度之间存在线性关系。ODV占活性部分的62%。相应的ROC分析显示，抗抑郁反应的阈值ODV浓度为289ng/ml 。

与目前参考范围为100-400ng/ml的患者相比，活性部分浓度高于400ng/ml的患者更容易发生震颤。一项PET研究报告了与ODV BLs相关的SERT占有率。当ODV血清水平高于85ng/ml时，SERT占用率达到80%。

根据研究结果，我们建议ODV抗抑郁效果的目标范围为85-380ng/ml。ODV功效范围的建议上限380ng/ml，是基于应答者的第75个四分位数浓度，反映了治疗上限。因此，在较高的药物浓度下，副作用，特别是震颤的发生率预计会增加。

所以，根据确定的抗抑郁反应阈值ODV浓度289ng/ml和先前计算的活性部分ODV百分比(62%)，最终建议活性部分的目标范围为140-600ng/ml。

文拉法辛使用TDM的理由

对于VEN，与SERT占用阈值相比，药物治疗的患者(144ng/ml)和应答者(213 ng/ml)的第25个四分位数浓度相当高。然而，一些患者可能已经从低浓度中获益，而一些患者可能需要在更高的药物浓度下利用额外的NET作用，才能达到最佳的抗抑郁疗效。与其他精神药物不同的是，如果在参考范围的中下部分BLs反应不足，则VEN应在建议的参考范围内向更高剂量滴定。因此，仅考虑活性部分的剂量滴定是不够的。ODV的测量对于评估VEN对其活性代谢物的代谢是必须的。

因此，在临床实践中，ODV和活性部分血药水平都应该在建议的参考范围内进行测量和评估。TDM特别适用于新开VEN处方的患者，因为多种因素可以影响血液水平。BLs与年龄之间的强正相关进一步强调了TDM在老年人(> 65岁)中的重要性。

结论

根据研究结果，我们建议治疗抑郁症的ODV的目标范围为85-380ng/ml, VEN活性部分的目标范围为140-600ng/ml。

在亚治疗浓度下有可能出现不良反应，而在建议的治疗参考范围内进行TDM，将增加反应的可能性。如果在参考范围的中低部分无反应，建议在参考范围内向较高剂量滴定。药物浓度越高，发生不良反应的风险越高，尤其是超治疗药物浓度。

一些患者在低剂量下主要受益于VEN的5-羟色胺能效应。根据纳入的研究结果，这些可能是患有焦虑和抑郁障碍的患者，而焦虑成分更强。

一些患者可能需要更高的剂量来达到足够的去甲肾上腺素转运体占用。这与治疗焦虑或社交恐惧症患者的低VEN剂量和治疗抑郁症的高VEN剂量的建议是一致的。

因此，如果在治疗参考范围的较低剂量无反应，强烈推荐剂量滴定。在临床实践中，TDM可以作为一个有价值的工具来指导剂量调整。

欢迎加入病友群

微信扫码或长按识别

响应病友多年呼吁，大话精神编辑部在半年前搭建了患者交流群和家属交流群，半年来，已经有数千病友入群，每个群每天多达数千条信息分享。

面对青少年的抑郁、焦虑及辍学等问题，家属群的父母们分享交流，彼此借鉴经验，为了孩子一起在努力。

我们非常欣慰能为病友交流提供这样一个平台，同时也欢迎更多病友加入我们的大家庭。请长按二维码扫码入群。

欢迎转发推荐，让更多病友受益

精彩

推荐

大话精神专业分站《大话双相》、《大话抑郁》、《大话焦虑》、《大话少年》上线了，欢迎关注！

推荐阅读

如何安全地换用新的抗抑郁药？——大话精神

每天一剂便便胶囊，就能远离双相障碍？「研究速递」——大话精神

双相情感障碍的十大非药物治疗形式——大话双相

压力是把双刃剑，你要杀敌利器还是毁灭自身？——大话焦虑

被动久坐与抑郁风险增加43%有关——大话抑郁

儿童青少年心理健康系列科普动画——大话少年

参考文献

Lense, X., Hiemke, C., Funk, C. et al. Venlafaxine’s therapeutic reference range in the treatment of depression revised: a systematic review and meta-analysis.Psychopharmacology (2023).

https://doi.org/10.1007/s00213-023-06484-7

大话精神编译，转载请联系编辑部。

投稿请联系微信：dahuajingshen

或邮箱：[e-mail] 

长按二维码，关注大话精神