情绪障碍治疗的证据基础：拉莫三嗪的临床地位解析
根据FDA的注册试验，拉莫三嗪的疗效是防止双相情感障碍I型患者即将出现的新的情绪发作——主要是抑郁，而不是躁狂。作为一种 "情绪稳定剂"，拉莫三嗪的作用与锂的作用如出一辙，因为锂能更有效地预防情绪高涨而非情绪低落，而拉莫三嗪则能更有效地预防情绪低落而非情绪高涨。
将锂或拉莫三嗪等药物笼统地称为"情绪稳定剂"，并不能捕捉到这种关键的极性差异效应，Ketter 和 Calabrese以前曾将其称为从基线情绪状态的 "上方"与从 "下方"实现的情绪稳定。
本文旨在简明实用地概述支持拉莫三嗪疗效的证据，并指出以往研究设计的不足之处。许多临床医生可能不了解证实拉莫三嗪独特疗效的临床试验数据库，或者可能认为拉莫三嗪具有药效学特性，但这些特性并不一定明显。因此，我们的另一个目标是解决临床环境中倾向于使用拉莫三嗪的问题--也许部分原因是拉莫三嗪普遍具有良好的耐受性--例如双相II型抑郁症的一线单药治疗、重度抑郁障碍（MDD）的辅助治疗，或用于没有正式躁狂或躁狂发作史的情绪不稳定或冲动攻击的患者。
首先，一个值得注意的问题是如何最好地定义拉莫三嗪的"治疗剂量"，以及什么是最低有效剂量，什么是最佳剂量。在业界赞助的急性双相抑郁症试验中，4 项试验选择200毫克/天作为固定目标剂量，第五项试验选择100-400 毫克/天作为灵活剂量目标范围。临床医生通常会根据维持治疗试验的数据，将200毫克/天作为常规目标剂量，但50-200毫克/天剂量的急性疗效尚未得到正式评估。
双相躁狂
早期对拉莫三嗪与锂或奥氮平进行的小规模随机比较显示，拉莫三嗪可能具有抗躁狂特性；后一项研究中，拉莫三嗪的剂量滴定时间比现在公认的要快一些，同时还使用了不常见的劳拉西泮 "救援"剂量（平均每日剂量为2.5毫克/天）。随后由行业赞助的两项拉莫三嗪治疗双相躁狂症的大型多点研究（均未发表）都未能证实这些观察结果，与安慰剂相比没有发现任何疗效。
这是否反映了剂量滴定必须循序渐进，还是药物本身缺乏抗躁狂特性，目前仍不确定。尽管这些急性躁狂症试验结果并不乐观，但最近Cochrane对拉莫三嗪与安慰剂用于双相情感障碍维持治疗的综述发现，复发性躁狂症的可能性降低了33%（风险比=0.67，95%CI，0.51-0.87），因此拉莫三嗪可能至少有一定的预防双相情感障碍躁狂症的价值。
目前还没有令人信服的证据表明拉莫三嗪会诱发躁狂症。值得注意的是，对急性双相抑郁症随机试验的二次分析发现，与安慰剂相比，拉莫三嗪从双相抑郁循环到躁狂症的可能性并不大。
不过，基线时出现阈下或低度躁狂症状与拉莫三嗪的总体疗效较差有关，而且与安慰剂相比，拉莫三嗪在防止下次情绪发作方面的疗效也有所减弱。
急性双相抑郁症
随后的研究将注意力转向了急性双相抑郁症，部分研究是基于药理机制（即拉莫三嗪的抗谷氨酸能特性可能比GABA能药物具有更多的激活/抗抑郁作用）。该领域的第一项RCT采用最后观察-前移分析法，在事先定义的主要结果测量（汉密尔顿抑郁分级量表）上未能与安慰剂区分开来；但在次要结果测量（蒙哥马利-阿斯伯格抑郁分级量表（MADRS））上，与安慰剂相比有显著改善。重要的是，一项荟萃分析发现，在这些研究中，较低的基线严重程度可能夸大了安慰剂反应，从而可能产生一系列失败而非阴性的试验。
总体而言，拉莫三嗪治疗急性双相抑郁症的试验确实发现了疗效信号，但与安慰剂相比，效果相当小。
辅助治疗
从概念上讲，拉莫三嗪适合与几乎所有精神药物进行联合治疗，前提是考虑到UDP-葡萄糖醛酸转移酶抑制剂（如丙戊酸钠，需要将拉莫三嗪的剂量减半）或诱导剂（如卡马西平，需要将拉莫三嗪的剂量加倍）的相关药代动力学影响。含雌激素的避孕药（类似于妊娠状态）也会诱导拉莫三嗪的代谢，如果出现突破性症状，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。
文献中只有2项关于拉莫三嗪辅助治疗双相抑郁症的专门研究。第一项研究发现，拉莫三嗪加锂的抗抑郁疗效优于单用锂，第二项研究显示，拉莫三嗪加喹硫平一年的抗抑郁疗效优于单用喹硫平。
双相II型抑郁症
在针对双相抑郁症进行的FDA 注册试验中，拉莫三嗪对双相II型抑郁症的疗效并不优于安慰剂，原因可能是双相II型抑郁症对安慰剂的反应性大于双相I型抑郁症。后来的一项单点门诊随机安慰剂对照试验（n=150）发现，拉莫三嗪对忧郁型双相II抑郁症有潜在疗效，但对非忧郁型双相II型抑郁症没有疗效。
尽管缺乏支持性临床试验证据，但一些实践指南仍根据专家意见提倡在双相II型抑郁症中使用拉莫三嗪。
快速循环
一项针对快速循环型双相情感障碍患者的为期6 个月的行业赞助随机试验显示，在主要结果指标（直到需要额外药物治疗的时间）方面，拉莫三嗪与安慰剂相比没有优势，尽管使用药物的研究保留时间明显长于安慰剂。在合并药物使用障碍的快速循环型患者中，"三联 "情绪稳定剂疗法（在丙戊酸钠和锂的基础上添加拉莫三嗪）并不比丙戊酸钠加锂的双重疗法更好。
情感不稳定
在上述为期6 个月的快速循环随机试验的事后分析中，拉莫三嗪每周至少有一次达到平和情绪的效果是安慰剂的1.8 倍。
情绪的突然或突变被认为是一种非病因的、跨诊断的现象，可发生在双相情感障碍以外的多种综合症中，包括边缘型人格障碍、创伤后应激障碍（PTSD）、发育障碍、主要认知障碍、主要抑郁障碍和药物使用障碍等。
临床医生可能会将"情绪稳定剂 "这一概念理解为治疗情感易变的万能药，他们可能会倾向于建议将拉莫三嗪作为一种可行的药物治疗方案，用于治疗各种表现为情绪突然从轻松转为易怒或焦虑的患者，但支持这一观点的数据并不多。仅有一项拉莫三嗪治疗边缘型人格障碍的小型初步随机试验发现，自评为情感易变性的改善效果明显优于安慰剂，但这一结果并未在一项为期一年的大型安慰剂对照试验中得到验证。最近一项关于拉莫三嗪治疗边缘型人格障碍的荟萃分析得出结论，虽然该药物耐受性良好，但在治疗边缘型人格障碍的核心症状领域方面与安慰剂无异。
冲动攻击
愤怒攻击和其他形式的冲动性攻击或破坏性行为是另一种非病理、跨诊断的精神现象，拉莫三嗪等"情绪稳定剂 "有时被用作对症治疗的处方药。
文献中的单个病例报告和小型公开试验表明，拉莫三嗪可能有助于对抗注意力缺陷/多动障碍、创伤后应激障碍、额叶痴呆、脑外伤、精神分裂症或颞叶癫痫患者的冲动性攻击行为，但缺乏对照试验。在对边缘型人格障碍患者的研究中，对3项随机试验的冲动攻击测量结果进行的二次分析发现，拉莫三嗪的异质性很高，与安慰剂相比没有显著差异。
(单相）重性抑郁障碍
有关拉莫三嗪辅助治疗（单相）重性抑郁症的研究为数不多，研究结果普遍令人失望。一项为期6周的小规模随机对比研究发现，拉莫三嗪（100毫克/天）或安慰剂与氟西汀（20毫克/天）联合治疗双相II型抑郁症（8人）或重度抑郁障碍（15人），在抑郁症状严重程度评分方面没有治疗组差异（或单相与双相受试者之间的结果差异），但临床总体印象评分有显著改善。
然而，随后进行的一项规模更大（n=96）的为期10周的拉莫三嗪或安慰剂多点试验显示，在任何抑郁症状严重程度量表、临床总体印象评分或功能结果评分方面，拉莫三嗪与安慰剂相比均无优势。最近一项关于静脉注射氯胺酮治疗耐药抑郁症的小型研究（n =11例单相性抑郁症患者，2例双相性II型抑郁症患者）发现，拉莫三嗪辅助治疗与安慰剂相比无明显优势。
总结
现有的拉莫三嗪临床试验数据库显示，拉莫三嗪可用于预防双相情感障碍I的复发（主要是抑郁性复发）。拉莫三嗪可被视为一种情绪稳定剂，主要具有抗抑郁作用，尤其是作为预防用药，但其急性期治疗效果或对躁狂I型障碍以外的其他患者的治疗效果尚不明确。现有试验在设计上的局限性限制了其可能的更广泛的药效学特性，以及在更广泛的情绪失调人群中的推广或循证选择。
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