里程碑！全球首款CRISPR基因编辑疗法获批上市

11月16日，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics共同宣布，体外基因编辑疗法Exagamglogene Autotemcel（Exa-cel，CASGEVY™）获英国药品监管机构MHRA有条件批准上市，用于治疗治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β-地中海贫血（TDT），据悉，这是全球首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。目前，CASGEVY™在英国的定价尚未公布，此前有分析师预测其定价将大于200万美元。

Exagamglogene autotemcel (Exa‑cel) 是一种一次性单剂量细胞基因治疗药物，由经过CRISPR/Cas9介导的基因编辑的自体CD34+人类造血干细胞和祖细胞 (hHSPC) 组成，发挥基因编辑作用的CRISPR-Cas9蛋白与sgRNA在体外经电穿孔的方式被递送到患者的离体细胞内，CRISPR复合体会结合在位于BCL11A基因内含子上的红细胞特异性增强子中--转录因子GATA1的结合区域，在引入DSB后，利用NHEJ产生突变，破坏该增强子，降低BCL11A在红细胞中的转录水平，从而特异性提高HbF在红细胞中的表达，HbF水平的升高能够缓解或消除SCD患者的疼痛及血管闭塞性危象 (VOC)，并且能缓解TDT患者的输血需求，使TDT患者摆脱长期输血的困扰。

针对CD34+HSPC基因组的编辑过程仅在离体状态中短暂进行，因此当Exa‑cel细胞回输给患者时，细胞中不存在残留的基因编辑活性。此外，CRISPR系统编辑的位点也有着细致的考量：

（1）BCL11A红细胞特异性增强子区域天然就有发生突变的现象，突变携带者HbF表达水平提高、SCD症状减轻，且没有其他的临床表现，是一个安全的编辑位点；

（2）编辑的位点位于非编码的内含子上，且距离codingsequence有25kb以上的距离，因此对BCL11A蛋白本身的功能不会造成影响；

（3）编辑的区域为红细胞特异性增强子，因此仅仅会影响BCL11A在红细胞中的表达，对其他的造血细胞例如B细胞HSC等则没有影响；

（4）sgRNA的靶序列在基因组中是唯一的，从而实现在设计角度的高特异性。

在Vertex和Crispr Therapeutics公布的一项针对SCD治疗临床试验中，45名SCD患者接受了Exa‑cel的治疗，其中的29名患者达到了至少18个月的随访，这29人中的28人在治疗后至少一年内没有疾病相关的严重疼痛症状出现。在一项针对TDT的临床研究中，迄今为止已有54名患者接受了Exa‑cel的治疗。在随访时间足够长的42例患者中，有39例患者在治疗后至少一年内不需要输血。其余3人的输血需求减少了70%以上。

此外，值得一提的是，在美国，Exa‑cel针对SCD适应症的上市获批时间预计在2023年12月8日，其针对TDT适应症的上市获批时间预计在2024年3月30日。

参考资料来源：

1. https://www.wired.com

2. 公众号“细胞与基因治疗领域”

E.N.D

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