首例转基因技术药物专利授权案，牵动着亿万产业利益

前几天，最高法院审理了一件发明专利申请驳回复审行政纠纷案件。

案件判决书公布后，业界的观点很快分成两派，都写得非常详细。笔者觉得这些分析主要从法理上来辩论发明实质审查中创造性与公开充分的顺序问题。支持法院的认为创造性审查不应该与公开充分混淆，技术问题是客观的，公开充分与创造性应该分开审查；支持知识产权局的主张说明书中未公开验证的技术效果不能用来作为确定技术问题的基础，无法用来评价创造性。从笔者读到的业内相关评论来看，支持审查机关的观点略多。

我保持中立。但我想从技术和商业的角度谈下这个案子。

审查创造性的理论是从无数审查实践中抽象出来的，已经非常成熟，确定最接近的现有技术、确定发明的区别特征和发明实际解决的技术问题、判断要求保护的发明对本领域普通技术人员而言是否显而易见，“三步法”是每个代理人都耳熟能详的。

这件专利的申请人是荷兰的伊拉兹马斯大学鹿特丹医学中心，该专利的主要内容涉及利用免疫动物进行人源重链抗体开发的技术，即利用转基因技术生产大分子药物的方法。重链抗体在肿瘤、免疫疾病的治疗中有广泛的运用。该专利的创新是将人源的基因片段插入到试验鼠的基因中，形成转基因小鼠，用抗原免疫小鼠，最后产生重链抗体。

复审的权利要求如下：

1.产生仅有VH重链的抗体的方法，所述方法包括：

(a)提供表达异源VH重链基因座的转基因非人哺乳动物，其中：

(i)所述VH重链基因座包含可变区和至少一个重链恒定区，所述可变区包含至少一个天然存在的V基因片段、至少一个D基因片段和至少一个J基因片段，其中所述V、D和J基因片段源自于人；

(ii)每个恒定区不编码功能性CH1域；

(iii)V基因片段、D基因片段和J基因片段能够重组而形成VDJ编码序列；

(iv)每个重链恒定区来源于脊椎动物，但非来源于人类；

(v)重组后的 VH重链基因座在表达时，能够形成仅有重链的抗体；

(b)用抗原免疫所述转基因非人哺乳动物，

其中所述哺乳动物是小鼠，并且该哺乳动物内源性的免疫球蛋白重链基因座缺失或被沉默。”

案件的争议焦点是在技术问题的确定上。专利申请人认为这个发明解决的技术问题应该是“提供一种产生表达包含天然人V基因片段的仅有VH重链的抗体的方法”，而知识产权局认为本申请并未证明使用包含源自人的天然存在的V基因片段的仅重链基因座能够产生功能性人源仅重链可溶抗体的技术效果，所以实际的解决技术问题是一种表达包含其他异源基因片段的异源重链基因座的仅VH重链抗体的方法。换一句容易理解的说法，就是生产包含人的基因的重链抗体的技术效果没有证明，因此这个技术问题也不能算数，解决的技术问题就降格为生产包含其他异源基因片段的重链抗体的方法。但是现有技术已经公开了生产包含其他异源基因片段的重链抗体的方法。

要理解这一段内容，必须要交代下重链抗体相关的背景知识。目前重链抗体大体上分为三大类型，源自骆驼科动物的重链抗体、源自鲨鱼的重链抗体、以及人源重链抗体。这件发明的核心内容是说生产人源重链抗体的方法。审查机关的意思是说明书未证明生产人源重链抗体的技术效果，解决的技术问题是生产其他异源基因的重链抗体的方法，但是现有的方案已经包括源自骆驼科动物的重链抗体和源自鲨鱼的重链抗体的生产方法，即其他异源基因的重链抗体的生产方法。这样本发明就显然没有创造性了。

这个决定对申请人来说打击肯定非常大，因为这个发明的背后牵动着亿万的商业利益。

荷兰的伊拉兹马斯大学鹿特丹医学中心依据这项发明成立了harbour antibodies的公司，专门向全世界的医药开发企业提供人源转基因小鼠，以及知识产权许可，包括相关的专利许可。

harbour antibodies现在已经被中国的和铂医药A轮融资5000万美元后收购，目前harbourantibodies的转基因小鼠平台已经与多家医药企业进行合作，包括发明中国首个通过FDA验证的抗癌药的百济神州。中国目前有众多开发单克隆抗体药物的医药公司。harbour antibodies平台的市场前景广阔。

但是如果这个专利在中国未获得授权肯定影响很大。申请人对这件专利也重视到无以复加的程度，在全球几十个地区都进行申请了，目前在美国、欧洲、日本、韩国、加拿大、澳大利亚等多个地区获得了授权，笔者只是看看这些专利的保护范围和审查过程文件就耗费了两天时间，内容不计其数。从侧面也看出这件专利对于申请人的重要性。这些国家产生的审查文件或许是我们研究创造性和公开充分的很好材料。

虽然最高法院进行了判决，但可以预见的是这件发明的争议远未结束，即使按照现在的逻辑解决了创造性的问题，公开充分与否的问题还悬而未决。申请人肯定不会放弃，无数的企业也在焦急等待最终的结果，因为这件专利能否授权牵动的是亿万的商业利益，决定一个公司的未来。

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