2018年基因行业盘点（四）：前沿科技迈向临床的十大突破
关键词/年度盘点 临床 文/基因慧
近年来在政策和资本的助推下，基因行业走过快速扩张期，技术工具快速迭代（2018年技术盘点），政策窗口期延长（2018年政策盘点），当下正值资本寒冬（2018年投融资盘点）正是对企业硬实力的考量，也作为行业快速发展的缓冲。由于基础研究的长期积淀，临床应用在今年仍有不凡突破。基因慧的年度基因行业盘点系列第四篇梳理了2018年十大临床进展，欢迎留言讨论，精选留言者将会获得基因慧原创《2019年基因行业报告》一份。
划重点
• AI诊断多种疾病荣登《Cell》封面
• 无创血液检测预测早产
• 阿茨海默症或与病毒感染有关
• 中国抗癌创新药临床研究首登JAMA
• 我国首个肿瘤NGS基因检测试剂盒上市
• 首款RNAi疗法上市
• iPS细胞首次治疗人类帕金森病
• FDA批准首个基因编辑人体临床试验
• TMB写入最新NCCN指南
• “粪菌移植”缓解癌症免疫治疗并发症
（以下事件按时间先后排序）
• 临床突破：2018年2月23日，华人学者张康教授团队带来的AI影像诊断系统荣登《Cell》封面，该系统能精确诊断黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿这两种眼病，还准确地区分细菌性和病毒性肺炎。
• 试验研究：诊断黄斑变性、黄斑水肿的准确性达到96.6%，灵敏性达到97.8%，特异性达到97.4%，检测准确率达到曲线下面积99.9%。区分细菌性肺炎和病毒性肺炎的准确性达到90.7%，灵敏性达到88.6%，特异性达到90.9%。
• 针对疾病：年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿，儿童细菌性和病毒性肺炎
• 主要研究团队：广州医科大学、加州大学圣地亚哥分校张康教授，四川大学、大连北海医院、上海第一人民医院、首都医科大学等。
• 论文发表：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30154-5
1）医学人工智能领域专家专访：鲁兴华教授
2）人工智能目前在精准医疗多个领域初露头角，结合影像学可以用于预测心血管疾病、儿童自闭症、阿茨海默症，诊断疾病以及辅助肿瘤微创手术（详情）。国家器审中心已组建AI研究组，预计明年将有部分AI医疗产品上市，而符合临床应用场景的需求和友好的人机交互原则都是产品的核心要素。
• 临床突破：2018年6月8日，美国科学家带来一种可以预测早产的无创血液检测技术并发表在《Science》，能够以75%-80%的准确率预测孕妇是否会早产，还可以预估胎儿的胎龄或孕妇的预产期。
• 试验研究：通过对38名美国女性血液检测，发现来自母亲和胎盘的7种基因的游离RNA(CLCN3、DAPP1、PPBP、MAP3K7CL、MOB1B、RAB27B和RGS18)的水平可以预测早产，其血液检测技术准确识别了5个早产样本中的4个；在18个足月样本中，该技术错误识别了3个。
• 针对场景：早产
• 主要研究团队：美国斯坦福大学、宾夕法尼亚大学、阿拉巴马大学和丹麦国家血清研究所
• 论文发表：
http://science.sciencemag.org/content/360/6393/1133.full
1）妇幼精准医疗领域专家专访：姚宏 | 黄尚志 | 黄国英 | 梁志清 | 黄涛生
2）早产是目前困扰临床医生的一个难题，全球每年约有1500万婴儿受到早产影响，严重时也会致命，目前仍缺乏有效方式预测和防止早产现象，此次研究提供了一个思路，但是由于样本量和受试者均为早产高危人群比较局限，期待后续研究，有望成为超声波技术的补充或替代品。
• 临床突破：2018年6月22日，《Cell》子刊《Neuron》报道一项研究表明，阿茨海默症可能与人类疱疹病毒HHV-6A和HHV-7感染有关，为难治愈的阿茨海默症提供了新的治疗思路。
• 试验研究：通过对944个大脑样本的分析，发现在患者大脑样本中人类疱疹病毒（HHV）6A与7水平明显上升，且与阿兹海默病的症状呈正相关，影响BACE1、PSEN1、APBB2等阿茨海默症风险基因的表达。
• 针对疾病：阿茨海默症
• 主要研究团队：西奈山伊坎医学院
• 论文发表：
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(18)30421-5
目前尚无有效疗法对阿茨海默症进行预防或者治疗，它的治疗方向此前多聚焦于β淀粉样蛋白，却迎来一系列临床试验的失败。关于病毒感染的研究给药企和科学家一个新的方向，目前仍待进一步证实病毒的具体作用机制，阿茨海默症也或许是多因素驱动下的复杂疾病。
• 临床突破：2018年6月26日，国际顶尖医学期刊《JAMA》在线全文发表了呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌的随机、双盲全国III期临床试验（FRESCO研究）结果，这是中国自主研发的抗癌创新药临床研究首次刊登JAMA，受到国际医学界的充分认可。目前该药已于今年9月上市，同时也在申请新的适应症如肺癌和胃癌。
• 试验研究：纳入416例既往曾接受至少两线化疗或/和靶向治疗的转移性或晚期转移性结直肠癌患者，中位总生存期（mOS）: 9.30 比6.57 个月 ( HR=0.65, P<0.001) ，中位无进展生存期（PFS）: 3.71比1.84个月( HR=0.26, P<0.001)；总的客观反应率（ORR）: 4.7%比0 (P=0.012) ；疾病控制率（DCR）: 62.2%比12.3%(P <0.001）。
• 针对疾病：晚期结直肠癌
• 主要研究团队：上海同济大学附属东方医院李进教授，南京中医药大学附属八一医院秦叔逵教授及国内28家肿瘤中心。
• 论文发表：
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2685988
从2006年立项到今年上市，呋喹替尼的研发过程历经12个年头，它的顺利上市得益于在上海试点的药品上市许可人制度（MAH），呋喹替尼由此进入新药优先审评通道，在基础设施不完善的情况下，还能通过代工完成生产，减轻企业研发负担。在大刀阔斧的政策改革下，我国创新原研药迎来生长的沃土。
• 临床突破：2018年7月23日，国家药监局批准燃石医学“人EGFR / ALK / BRAF / KRAS 基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”上市，是中国首个基于NGS及伴随诊断标准审批的多基因肿瘤突变联合检测试剂盒。
• 试验研究：在四川大学华西医院、上海市胸科医院等5家临床试验机构完成了临床试验。经比较研究，考核试剂的定性检测结果阳性符合率为98.6% （95%CI97.7%-99.3%），阴性符合率为94.0% （95%CI91.6%-95.9%），总符合率为97.0% （95%CI96.0%-97.8%），采用卡方检验进行统计学分析：p-value=1，具有较好的检测一致性。
• 针对疾病：非小细胞肺癌
与传统基因检测手段相比，NGS检测的特点在于可以平行检测多基因、多位点，以及囊括点突变、插入缺失、重排(融合)等多种变异形式。“肿瘤NGS第一证”的获批意味着肿瘤NGS检测正式进入临床医院检测科室，为医生和患者提供了多种靶向药物的一站式检测解决方案，节省检测样本和检测时间。这也是在临床需求推动下，基因检测企业和监管政策的发展和进步。
• 临床突破：2018年8月11日，FDA批准由Alnylam研发的patisiran上市，这是首款RNAi疗法，用于治疗一种致命的罕见病称为hATTR淀粉样变性。patisiran能抑制特定mRNA的表达，清除组织里的淀粉样蛋白沉积，恢复组织功能。
• 试验研究：该疗法的3期临床试验结果如上，在18个月时，与安慰剂相比patisiran显著减少了患者的神经学病变。
• 针对疾病：特定罕见病
1）罕见病领域专家：王奕鸥 | 弓孟春 | 顾大夫 | 龚瑶琴 | 丁洁
2）RNAi（RNA干扰）疗法原理是利用寡核苷酸与mRNA序列结合，来调节基因表达，这个概念早在上世纪七十年代就被提出，到2006年诺贝尔生理学或医学奖授予了发现RNAi机制的两位科学家，在科研发现转化为临床成果的路上是漫长且艰辛的，离不开基础学科和工具的进步、政策激励和药企的研发投入，这也是近几十年来创新疗法层出不穷的路径。
• 临床突破：10月京都大学京都大学医学部附属医院首次利用人类诱导多能干细胞(iPS细胞)制作的神经细胞对帕金森病患者进行移植治疗，患者恢复情况良好，手术效果和安全性还需长期观察。该临床试验已于今年7月获得日本政府批准。
• 临床前试验：iPS细胞疗法改善了帕金森病猴模型的神经功能（https://www.nature.com/articles/nature23664）
• 针对疾病：帕金森病
• 主要研究团队：日本京都大学医学部附属医院
• 参考链接：
https://www.nature.com/articles/d41586-018-07407-9
拓展阅读iPS细胞是通过对成熟体细胞“重新编程”培育出的干细胞，拥有与胚胎干细胞相似的分化潜力，理论上，iPS细胞可以为患者量身定制，避免对外来组织产生免疫排斥反应。中国早在2017年已开始利用干细胞疗法治疗帕金森患者，但是采取的方法不同，为患者提供的是由胚胎干细胞制成的神经前体细胞。需要注意的是，任何一种新型疗法的临床试验都应准备好严格的临床审批和监管制度。
• 临床突破：2018年10月10日，Crispr Therapeutics和其合作伙伴Vertex Pharmaceuticals宣布，FDA批准严重镰状细胞疾病（SCD）基因编辑药物CTX001的临床新药申请，这是FDA首次批准CRISPR基因编辑药物进行人体临床试验。
• 针对疾病：镰状细胞疾病
拓展阅读截至目前，CRISPR初创公司三巨头CRISPR Therapeutics、Editas Medicine和Intellia Therapeutics中已有两家宣布开展CRISPR基因编辑药物临床试验。12月初张锋创立的公司Editas Medicine用于治疗罕见眼疾的基因编辑疗法经FDA审批进入人体临床试验阶段。需要说明的是，这些临床试验与基因编辑婴儿事件有着本质区别，属于对体细胞进行编辑，旨在医治罕见的遗传性疾病。
• 临床突破：2018年10月，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了非小细胞肺癌指南 2019 年第 1 版，首次将肿瘤突变负荷（TMB）列为标志物，筛选适合接受纳武利尤单抗（Nivolumab）+伊匹单抗（Ipilimumab）联合治疗，或纳武利尤单抗单药治疗的肺癌患者。
• 试验研究：根据Checkmate-227，TMB高（≥10个突变/Mb）的NSCLC患者，纳武利尤单抗+伊匹单抗一线治疗将1年无进展生存率翻了3倍多（42.6% vs. 13.2%）；根据Checkmate-026，在TMB高（≥243个突变）的患者中，纳武利尤单抗治疗的ORR（47% vs. 28%）和PFS（9.7月 vs. 5.8月）显著优于化疗。证实TMB可以有效区分获益人群。
• 针对疾病：非小细胞肺癌
1）癌症治疗领域专家专访：梁军 | 朱军 | 陆舜 | 刘红星 | 王杰军 | 茅矛| 杨虎山 | 杨平 | 菠萝
2）肿瘤突变负荷（TMB）定义为每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、插入或缺失错误的总数。可以简单理解为病人肿瘤组织中有多少个基因突变。目前PD-L1表达、TMB、错配修复缺陷（dMMR）、微卫星不稳定（MSI）等都被发现可以预测患者接受免疫治疗的有效性，但是预测作用比较局限，在未来，将TMB与其他的标志物联合使用可能会提升TMB的预测能力。
• 临床突破：2018年11月12日，《Nature Medicine》发表一份病例报告，将健康供者体内提取的微生物群移植到2名癌症患者体内后，因免疫治疗引起的结肠炎得到显著缓解。首次证实移植粪便中的肠道微生物可以治疗肿瘤免疫治疗引发的结肠炎。
• 针对疾病：肿瘤免疫治疗并发症
• 主要研究团队：Yinghong Wang团队（MD Anderson癌症研究中心）
• 论文发表：
https://www.nature.com/articles/s41591-018-0238-9
1）微生物领域专家专访：杨云生 | 赵立平 | 李延青 | 秦楠 | 杨瑞馥 | 文洁 | 陆祖宏、蓝灿辉、赵柏闻
2）肠道菌群对维持人体健康具有重要作用，肠道微生态失衡与炎症性肠病、代谢综合征、肝病、心血管疾病、关节炎、帕金森和自闭症等多种疾病密切相关，纠正肠道微生态失衡或将有助于这些疾病的治疗。
精彩预告
年度盘点之【产业篇】等即将发布。
更多深度内容收录基因慧即将发布的《2019年基因行业报告》。
欢迎您留言参与讨论，精选留言者有机会获得上述纸质报告一份。
《瞭望2020》
在即将推出的【瞭望2020】系列文章中，基因慧邀请到以下专家讨论分享他们对基因技术临床应用趋势的看法，敬请关注：
周文浩 复旦大学附属儿科医院副院长
黄尚志 北京协和医学院教授
丁 洁 北京大学第一医院原副院长
顾大夫 顾大夫工作室创始人
姚 宏 西南医院产前诊断中心主任
张文庚 四川大学华西医院精准医学中心副主任
任善成 长海医院泌尿外科副主任医师
编者：Candice 校对：Eric 审核：Mark
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