查看原文
其他

NASH专栏 | NASH领域的Biotech们

药时代 2021-12-13

The following article is from TheBusinessSideOfDrug Author DazoTheBDGuy


系列前篇:


✎ 前 言 上回说到NASH领域里面的潜在买家big pharma,这次理一理有临床产品在研的biotech。这也是个挺有意思的话题,尤其是国内创新药企业估值的时候,大家总想要个comp对标公司。不过估值这个事儿,还是人和人打交道。大家都要看的DCF model,comp什么的,都是遮羞布,稍微调一调key assumptions,你想要啥数我就能算出来啥数。但无论怎么说,虽然产品研发阶段不同,但是只要靶点相同,多少可以用国外公司的估值做个参考。


来,先给结论:

主流MoA就几个:

  • FXR (Intercept 1300M, Matacrine 173M, Enanta 695M)

  • THR-beta (Madrigal 1675M, Viking 383M)

  • GLP-1 (Altimmune 417M)

  • FGF19/21 (NGM 1831M, Akero 795M, 89bio 233M)

有些争议的MoA:

  • PPAR (Inventiva 498M)

  • SCD1 (Galmed 43M)

(Enterprise value as of Feb 4th 2021, USD)

这次说到的都是上市公司,在一个一个分析之前,再次说明,这篇文章都是个人观点,仅供和大家讨论。尤其不作为投资建议。我也提前disclose和这些个公司都没有利益关系,也不持有任何这些公司的股票

 

ITCP Intercept 1300M

  • OCA的PBC适应症已经上市快5年了,intercept是revenue generating company,很难和其他纯NASH公司去比估值。

  • OCA在NASH的NDA前途未卜,新的FDA Chief是否会对最终获批有影响也不好说。但是隔壁的Biogen基本已经认定了自己的aducanumab应该没啥问题。Intercept也在一月份股价涨了40%多(YTD),这背后的原因可能是一鸟在手胜过双鸟在林。毕竟OCA目前还是唯一一个在NASH三期实验达到主要终点的产品。

  • 再回到PBC的故事,OCA不出意外会在2-3年后面对PPAR的竞争(seladelpar, elafibranor both in Ph3 for PBC),从安全性上来比,FXR比不过PPAR是没跑的 (瘙痒和LDL升高),也就意味着OCA in PBC is a dying story。哦对了,还有之前说的PBC上市后研究Ph4里面的安全性隐患的事儿,屋漏偏逢连夜雨。

 

MTCR Matacrine 173M

  • 去年下半年刚刚上市,公司的主要产品线就是FXR。从专利上看(MET409和MET642结构都未公开),化合物骨架和其他FXR都不一样,这个从Salk institute 拿出来的FXR是公司的核心卖点。

  • 临床二期的结果看,MET409降低肝脏脂肪能力非常强,优于tropifexor和EDP-305,更是远远领先Cilofexor和OCA。瘙痒情况还存在,但是比其他几个FXR好多了。

  • 公司的目标治疗领域是NASH以及IBD,这也呼应了在机理上和临床使用上,GI和Hep应该都是在一起的。FXR受体在肠道有,在肝脏也有,两个都激活好,还是只激活一个好,尤其是从控制瘙痒的角度来看,目前还不清楚。有的公司认定不激活肠道的FXR好,因为Cilofexor OCA都有肠道FXR的激活(FGF19 signal),都有很严重的瘙痒,NGM的Aldafermin(FGF19 analog)也是瘙痒和LDL问题都有。另外也有人说肠道FXR激活一定得要,瘙痒什么的是on target effect。无论怎么讲,如果MTCR能做出来漂亮的MET409 或者MET642的Ph2b活检数据,再加上现在已经证实了的强烈降低肝脏脂肪Ph2a数据,就是有一些瘙痒和LDL升高,大家也都应该没问题。

  • 多一嘴,这个EV的数字应该算合理,尤其考虑到最靠前的产品也才Ph2a,而且还看到了一些潜在的DDI问题。后面的follow up program正在快速跟上,MET642 2022年的Ph2a数据会是个catalyst。

 

ENTA Enanta 695M

  • 之前的抗病毒领域大拿,做的丙肝药license给了Abbvie,后面RSV和HBV还在继续做,同时基于对肝脏疾病的了解开始做NASH。

  • 公司的主要NASH产品就是FXR,leading program EDP-305,化学结构上看还是胆酸,虽然没有末端的carboxylic acid结构。EDP-305在Ph2a实验里面高剂量组看到了蛮严重的瘙痒,继续做Ph2b的时候挑了两个中间剂量;后面follow up programEDP-297,化学结构还没有披露,但可以确定的是和EDP-305很不一样,IC50也低了一个量级,组织分布也不一样。EDP-297一期数据也快出来了,通过看FGF19和C4应该能对药效有个初步评估。

  • Enanta的EV参考价值也有限,一是公司有丙肝产品的royalty收入,二是公司有其他几个疾病领域。

 

MDGL Madrigal 1675M

  • THR-beta的领头羊,很有可能是第一个上市的NASH产品。

  • Resmetirom安全性没什么问题,虽然80mg和100mg的剂量调整有点confusing,使得产品很难和其他小分子联合用药,但是不影响上市销售。作为一个能有效降低肝脏脂肪,有没有什么副作用的小分子口服药物,哪怕最后的histology肝脏活检数据不是特别漂亮,只要达到终点,大家估计还是认的。

  • Madrigal的EV反应的是一个大概率会成药的三期产品,距离上市2年左右。考虑到NASH的市场容量,1.7Bn也没有很夸张。

  • 还有一点,Madrigal公司的创始人夫妇从Roche把这个产品拿出来的时候,就没计划着把产品做到上市销售。坊间传闻说本来计划着二期数据出来之后就出手,但是嫌各个买家报的价格太低,所以继续开始做Ph3.公司一共没几个人,每个人的compensation package都高的让人流口水(average 700K+).

 

VKTX Viking 383M

  • THR-beta目前的runner up,Ph2b的interim今年上半年出来。VK2809(从Ligand pharma拿的)和Resmetirom不太一样,是prodrug 前药,之前Ph2a数据看到降低肝脏脂肪数据比Resmetirom还好。如果Ph2b这个Interim能在更大的patient population重复出来这个数据,估计还得再涨一波。

  • 公司虽然还有其他产品管线,X-ALD啥的,但是主要的故事还是在VK2809的NASH适应症上。公司EV不高一方面是阶段偏早,另一方面是大家对prodrug脱靶分布到其他器官带来的安全性隐患还有一些顾虑,VK2809的活性代谢产物对THR-beta versus THR-alpha选择性不怎么样。激活THR-alpha会产生心脏毒性。

 

ALT Altimmune 417M

  • 这公司管理层换过血,2018年来中国找合作伙伴的时候,主要靠的是RSV疫苗的故事。后面股价一直上不去,公司换血请了新CEO,也开始主推一个GLP1/GCG的故事。

  • ALT-801在临床前试验设计的时候一直在和Semaglutide做对比,最终产品的TPP看起来也没计划做糖尿病,反而专注在减重和NASH。临床一期结果今年二季度出来。

  • ALT也在疫苗领域混了这么多年,Covid这么大的事儿,肯定也得掺和一下。公司有个鼻吸入的Covid vector,临床1/2期结果今年二季度出来。

  • ALT的EV也不太具有参考性,NASH只占公司管线的一部分。

 

NGM 1831M

  • NGM有Merck的战略投资,Merck拿走了Mk3655(FGFR1c/KLB),但是没拿走aldafermin(FGF19)。Aldafermin Ph2b数据今年二季度要出来,如果降纤维化效果很强,那瘙痒和LDL升高的问题大家也会放他一马。未来临床使用上,估计就先上FGF19降纤维化,过几个月再换成小分子口服药物维持,看起来挺合理的。

  • 提一句,aldafermin是今年唯一一个正儿八经的Ph2b biopsy数据。排在现在在做三期的resmetrirom,semaglutide,lanifibranor,aramchol之后,再算上OCA,在这五个之后,aldafermin就是跑的最快的clinical candidate了。如果是Ph2b降纤维化的效果非常好,说不定一个24周的三期就能在F4代偿性肝硬化的患者里面先上市。这么算算,还真不一定会排在其他几个后面。(其他产品的三期实验都是48-72周)

  • NGM也还有其他治疗领域,包括oncology和用于眼科疾病GA的补体药物。但是公司的估值大部分还是反应在NASH上,其他几个产品都偏早期。

 

AKRO Akero 795M

  • FGF21里面hottest kid on the block, 公司管理团队阵容很齐整,把Efruxifermin的潜力释放的很到位。Ph2a实验里面的几个神操作,让大家一下想入非非,FGF21说不定在NASH领域赢者通吃了。只要potency强,降脂肪肯定没问题,降纤维化看上去也不错。但凡能排除安全性的隐患(CNS tremor)和CMC scale up的问题,前途一片光明。

  • Ph2b实验马上要开始了,主要终点没有选NASH resolution,反而选了fibrosis improvement。如果真能在24周内看到fibrosis improvement,就真的要hit the jackpot。

  • AKRO的EV是不是fluffy不好说,但是很明确的是在FGF21这个赛道上,Efruxifermin has all the hype.

 

ETNB 89bio 233M

  • FGF21里面的runner up,药效上比BMS的Pegbelfermin好不少,但是和Akero的Efruxifermin比差点意思。

  • 虽然在安全性上可能有些优势,PK上也能支持biweekly dosing,但是进度上落后Akero半年,还是让资本市场有些爱不起来。加上Akero有肝脏活检数据,89bio没有,这又成了减分项。

  • ETNB的EV,对于一个主攻代谢的FGF21,应该比较合理。如果能把COGS的问题优化一下,价格再定的合理一些,在产品市场潜力上,BIO89-100和Efruxifermin还说不准谁更好呢。

 

IVA Inventiva 498M

  • 同样作为Ph3 candidate,Lanfibranor明显不如resmetirom受待见。一方面因为是个欧洲公司,美国投资人会不自觉的打个折扣,另外更重要的是其他几个PPAR都分分出局,反而是这个一开始不太被看好的pan PPAR给了大家意外之喜。

  • 虽然高兴,但是大家对这个产品的未来前途还不是特别有数,PPAR基本已经证实对降低肝脏脂肪没啥用,就得看长期的降低纤维化了。Fibrosis Improvement这个标准还是比NASH resolution要难一些的。对心血管疾病熟一些的都知道,降纤抗凝都容易,溶栓就难的不是一回事儿了。

  • IVA也有其他产品管线,包括和Abbvie合作的银屑病产品。所以EV的参考性也有限。

 

GLMD Galmed 43M

  • 作为Ph3 candiate,Aramchol应该是最不受待见的NASH产品了。一方面是二期结果没有特别出彩,再加上SCD1这个机理也只在De Novo Lipogenesis里面占一小部分,看起来还不如ACC和DGAT得劲,另一方面产品的专利期也不长了,搞得公司还得专门开发一个新的镁盐制剂,然后去把Ph3里面的患者bridge过来。这些国内玩儿仿制药的企业都玩儿的特别转的小伎俩,资本市场不怎么认。

  • GLMD都要徘徊在microcap的圈儿里了,EV的可参考性就不强了。

 

其他

  • NASH领域里还有些其他的别出心裁的小公司,由于体量都比较小,产品的机理也不主流,就不详细展开说了。比如Axecella的蛋白粉(是的,我没逗你,就类似健身吃的BCAA),Lipocine的雄激素,Hepion的cyclophillin inhibitor, poxel的MPC和AMPK,northsea的鱼油,Arrowhead以及Ionis的RNAi等等。

 

完。


再说几句估值的事儿

  • 一个大的前提假设是创新药都是要卖到全球的,欧美日中国都得卖,如果只在一个市场卖,估值就得打相应的折扣。折扣打得厉害了,研发投入的帐就算不过来了。

  • 想要最终能卖到全球,公司的管理层一边往前推产品研发,一边得持续看着对外合作的机会,不管是global还是territory,也不管是conventional licensing还是其他alternative deal structure(不同适应症,不同剂型,联合用药,option based等等)。

  • 把越多的钱和人(不管是自己的还是合作伙伴的)投入到看准了的产品上来,才能最有效的unlock value。毕竟专利期就20年,Time value of money可是过一天少一点的。

  • 聊到这儿,得说说biotech的CEO到底应该操什么心了。药物发现和早期研发是CSO的事儿,临床研究是CMO的事儿,公司内部day-to-day 是COO的事儿,具体执行融资和预算是CFO的事儿(虽然CEO对公司融资是否成功的影响非常大),CEO该操的心呢,就是对内保证几个CXO都劲往一处使,对外搞定投资人和合作伙伴。说白了,就是人和钱。

  • 这么说来,一个好的investor relation加上一个好的BD,再勾兑些行业经验和个人魅力,好像能拼出来一个CEO。It kinda makes sense, right?

—END—

版权声明/免责声明
本文为转载文章,仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。
版权归拥有者。衷心感谢!
文中图片取自网络,根据CC0协议使用,版权归拥有者。
任何问题,请与我们联系。衷心感谢!


推荐阅读


药时代,我们帮您找到理想的合作伙伴!

点击阅读原文,直达药时代知识宝库!
: . Video Mini Program Like ,轻点两下取消赞 Wow ,轻点两下取消在看

您可能也对以下帖子感兴趣

文章有问题?点此查看未经处理的缓存