PROTAC的昨天、今天和明天

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作者简介：费翔，仁川嘉泉大学药物化学博士后。

2019年，Arvinas Therapeutics公司把第一个靶向蛋白降解原理设计的靶向蛋白降解剂药物推入临床——ARV-110，可以摧毁而不是抑制蛋白质靶点。而根据《自然》预测2021年底，至少15个PROTAC药物将进入临床，虽然截止目前还没有一款被FDA通过的药物，但通过20多年的技术积累PROTAC终将迎来属于他的时代，First-in-class的蛋白降解药物的诞生。

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为什么PROTAC如此受关注？

 靶向蛋白降解药物好比带了手套的灭霸，打一个响指，让靶向蛋白消失于无形。与目前主要的药物开发技术相比有如下特点：

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PROTAC的前世今生

 靶向蛋白水解的嵌合体（Proteolysis targeting chimera，PROTAC）是基于泛素-蛋白酶解系统而发展的一种通过小分子化合物来诱导实现靶蛋白降解的技术。

Proteinix公司的研究人员1999年递交了基于泛素机制使用小分子化合物降解特定蛋白的专利申请。两年之后，耶鲁大学的克雷格·克鲁斯（Craig Crews）和加州理工的雷蒙德·约瑟夫·德沙伊斯（Raymond Joseph Deshaies）在2001年PNAS论文 报道基于多肽的双功能小分子诱导MetAP-2蛋白降解，并正式提出PROTAC概念。但由于多肽化合物很难以进入细胞，第一代PROTACs宣告失败。

直到2008年，Crews团队基于E3的泛素蛋白连接酶MDM2设计出了可用于降解雄激素受体(AR)的第二代PROTACs。2015年Crews团队则基于新型E3泛素连接酶VHL和CRBN配体设计出使多种蛋白的水平降低超过90%的新一代PROTACs。

同一年，诺华的研发负责人James Bradner在《Science》上发表新一代基于沙利度胺类似物的PROTAC分子，从而引爆了整个领域。Crews教授也在2013年则已成立了全球首家以PROTAC技术进行药物研发的公司Arvinas。该公司的在研药物ARV-110和ARV-471，已经进入临床二期研究阶段。

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机遇与挑战并存

表1. 2021年上临床实验的PROTAC和分子胶药物

到目前为止，蛋白降解剂的研究虽然主要集中在肿瘤领域，但在神经退行性疾病、炎症/免疫学领域也有所突破。比如非癌症靶点的IRAK4，此靶点与关节炎，动脉粥样硬化，阿尔茨海默氏病，痛风，系统性红斑狼疮，牛皮癣等有关，但之前此靶点一直难以成药，因为该蛋白具有脚手架功能，另外即使这个激酶功能被抑制依然可被绕开促进下游炎症信号传导。

Kymera公司认为，相对于抑制剂，降解剂可以提供更好的前进方向。赛诺菲与Kymera合作开发KT-474，迄今为止，KT-474是临床上唯一的非肿瘤PROTAC蛋白降解药。适应症包括特应性皮炎和化脓性汗腺炎。

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国内外PROTAC 技术相关公司介绍

 目前PROTAC最受关注的三驾马车Arvinas、C4 Therapeutics、和Kymera Therapeutics。下面分别介绍一下：

（1）Arvinas Arvinas公司

Arvinas Arvina是一家临床阶段的生物制药公司，使用其专有的PROTAC®Discovery Engine平台来设计针对嵌合体或PROTAC®靶向蛋白降解剂的蛋白水解，旨在利用人体自身的天然蛋白处理系统来选择性，有效地降解和去除引起疾病的蛋白。除了强大的PROTAC®蛋白降解剂的临床前研发路线以应对已验证的且“不可治疗的”目标外，该公司还有两个临床阶段计划：ARV-110用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌和ARV-471用于治疗局部晚期或转移性ER + / HER2-乳腺癌的患者。今年年初，Arvinas 的蛋白水解技术得到第三家大公司的投资。打包价高达 8.3 亿美元。在此之前，Arvinas 已经与两家医药巨头基因泰克和默沙东结成联盟。继 2015 年默沙东 4.3 亿美元加入之后，2017 年 11 月基因泰克以双倍下注高达 6.5 亿美元来推进这一里程碑式技术的发展。公司目前在研的项目还有治疗老年痴呆Tau 蛋白的研究项目。 

（2） C4 Therapeutics 公司 

诱导蛋白水解新锐公司还有 C4 Therapeutics（平台技术 DegronimidTM），由哈佛大学和 Dana-Farber 的三位教授 Ken Anderson, Nathanael Gray, 和 James Bradner 创立，首轮获 7300 万美元融资，并与罗氏达成 7.5 亿美元的合作协议。James Bradner 还发现了 BRD4 抑制剂 JQ 系列化合物（以华人化学家Jun Qi命名），并高调宣布放弃专利，引发极大关注。James Bradner 后来成为诺华的研发负责人。他们发现来那多胺等邻苯二甲酰亚胺类抗肿瘤药物，可以特异性结合 E3 Ligase CRBN，通过 PROTAC 技术，可以选择性降解目标蛋白比如 BRD4，活性达到皮摩尔级，并有很好的成药性。 公司主要专注于自己的技术平台 Degronimid™，BRD4，调控基因组转录活性的靶点，如 MYC 。得益于 J Bradner 的大力推广及无偿提供 JQ1，积极参与 JQ1 类似物研发的药企包括：葛兰素、默沙东、艾伯维、吉利德、百时美施贵宝等等。

（3）Kymera Therapeutics 公司 

Kymera Therapeutics 公司是由知名风投公司 Altas Ventures 在 2015 年开始帮助建立的专注于蛋白降解的生物技术公司。

2017 年 11 月，Kymera Therapeutics 公司宣布其完成了 3000 万美元的 A 轮融资。Kymera 致力于开创新颖的靶向蛋白质降解方法，为以前无法治愈的疾病患者发现突破性药物。其新方法利用身体的先天蛋白质降解和回收机器：泛素 - 蛋白酶体系统，来清除致病蛋白质。这种作用机制不同于传统的抑制蛋白质催化功能的小分子药物。利用小分子介导的敲低策略，Kymera 正在开发异源双功能分子，将特异性蛋白质引向 E3 泛素连接酶，导致靶向蛋白的泛素化和随后的不可逆降解。Kymera 目前重点研发肿瘤学，免疫肿瘤学，自身免疫和炎性疾病疗法，并希望在这些和其他治疗领域与生物制药公司进行战略合作。 除了三驾马车，目前PROTAC技术的药物初创公司还有Vividion、Nurix、Oncopia Therapeutics等。 国内公司在PROTAC研发方面的代表企业有凌科药业、分迪科技、美志医药、恒瑞医药、开拓药业、海思科，药明康德，康龙化成，药石科技，成都先导，美迪西等。 凌科药业利用泛素蛋白酶靶向降解技术（PROTAC）挑战“不可成药”的致癌基因RAS。 分迪科技建立了PRODEDTM小分子靶向蛋白降解新药研发平台，将蛋白降解和免疫自调机制相结合，并将人工智能、分子模拟和组合化学等技术应用于免疫新疗法的小分子新药开发中，加速高成药性的小分子先导化合物的发现，促进免疫新疗法的小分子药物的开发。 美志医药专注于运用PROTAC开发具有自主知识产权的新药，已建立多条抗肿瘤PROTAC药物研发管线，已累计申请10项PROTAC专利，其中5项PCT专利。 恒瑞医药 和上海宏创医疗科技有限公司共同收购了Princeps Therapeutics 31%的股权，开发E3连接酶抑制剂。

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结语

 除了PROTAC之外，分子胶降解剂（也可以破坏E3连接酶但不使用长连接子和庞大的靶标配体）的化合物方面取得进展。

开发PROTAC的工具箱也正在迅速增长。现在，许多大型制药公司都在投资这些小分子。学术机构和初创公司也正在研发可用于临床的降解剂。据PROTAC-DB显示，现在已有1,600多个公开披露的PROTAC降解剂，分别作用于100多个目标。虽然截止目前还没有一款被FDA通过的药物，但通过20多年的技术积累PROTAC终将迎来属于他的时代，First-in-class的蛋白降解药物的诞生。

参考资料：

1.Mullard, A., 2021. Targeted protein degraders crowd into the clinic. Nature reviews. Drug Discovery.

2. Sakamoto, K.M., Kim, K.B., Kumagai, A., Mercurio, F., Crews, C.M. and Deshaies, R.J., 2001. Protacs: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1–Cullin–F box complex for ubiquitination and degradation. Proceedings of the National Academy of Sciences, 98(15), pp.8554-8559.

3. Mathias, C.B., 2019. Answer Key. Pharmacology of Immunotherapeutic Drugs, p.357.

 4.Schapira, M., Calabrese, M.F., Bullock, A.N. and Crews, C.M., 2019. Targeted protein degradation: expanding the toolbox. Nature reviews Drug discovery, 18(12), pp.949-963.

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