GLP-1的前世今生—— 糖尿病与GLP-1的节流治疗（连载一）

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连载目录：

• Part 1. 糖尿病与GLP-1的节流治疗

• Part 2. 蜥蜴毒液带来 GLP-1的开源治疗

• Part 3. GLP-1赛道的Best-in-class之争

• Part 4. 口服GLP-1R激动剂与GLP-1赛道的展望

Part 1. 糖尿病与GLP-1的节流治疗

多尿，甜尿，糖尿病

糖尿病，是一种常见的疾病，尤其随着人类生活水平的不断提高，患者人数也在不断增加。然而，它并不是一种现代社会才有的“富贵病”，人类对它的记载已经有三千多年的历史了。

糖尿病最初被描述成一种“多尿”的疾病，这一表现在临床上被认为是糖尿病的症状之一。从埃及贵族墓群中发掘出来的资料显示，早在公元前1550年，就有对该疾病的详尽描述，这可能是迄今为止发现最早的关于糖尿病的描述。在中国，《黄帝内经·奇病论》中对此疾病亦有记载，并以“消渴症”命名这种疾病：病人尿流不止，需要不停地饮水，进而又引起更多的排尿。一旦停止饮水，病人便会烦渴难耐，并最终死亡。

公元2世纪，希腊医生阿瑞蒂乌斯（Cappadocia Aretaeus, 130-200）使用“Diabetes”一词描述了这种以多尿为症状的疾病。公元5-6世纪，印度的医生（僧侣）注意到，患有这种疾病的病人的尿液比正常人尿液粘稠许多。而一次尿样意外洒落，他们则惊奇地发现，患者的尿样居然能像蜂浆一样吸引蚂蚁，有次发现了“甜尿”的事实。更重要的是，他们发现这种疾病的病人可以分为两种类型：年老的肥胖患者和瘦小的病人，而后者的生存期更短。

1000多年后的17世纪，英格兰人Thomas Willis也终于发现了“甜尿”的事实，他与德国医生约翰共同发表了一篇关于此发现的论文。在论文中，他们首次使用了意为“极甜”的拉丁文词汇“Mellitus”，并结合之前的“Diabetes”，以“Diabetes Mellitus”命名了这个以多尿、甜尿为特征的疾病，即我们现在熟知的糖尿病。

糖尿病与胰岛素

在很长一段时间内，人们都认为糖尿病的发生，是由于肾脏损伤引起的。直到1776年，英格兰医生Matthew Dobson（1735-1784）发现，糖尿病患者的血清中也含有糖份，才让人们慢慢认识到“糖尿病是一种全身性慢性病变”的事实。

在此期间，由于科学技术的落后，人们只能根据自己的文化传统和治疗经验，以当地的植物、生物及矿物原料作为药品来治疗糖尿病。我们甚至可以看到“在马背上锻炼以减少排尿”或者“饮用过量酒以补充体液”的治疗方法记载，其治疗效果可想而知。而禁食，成为唯一相对有效的方法。

1788年，英格兰医生Thomas Gamley在一次意外事故病人救治的过程中，发现胰腺损伤可以引起糖尿病。1869年，德国病理学家保罗·兰格尔翰斯（Paul Langerhans, 1847-1888)，发现了胰腺里岛状小团块，后被称为“Islets of Langerhans”，即胰岛。1921年，加拿大医生弗雷德里克·格兰特·班廷爵士（Frederick Grant Banting，1891-1941）和查尔思·贝斯特（Charles H Best，1899-1978)发现狗胰脏提取液可以降低糖尿病动物模型的血糖，并从中成功分离出胰岛素，开启了科学认知糖尿病机理和治疗糖尿病的新篇章。

很快（1922年），纯化后的胰岛素开始用于临床，14岁的Leonard Thompson成为首位接受胰岛素注射治疗的糖尿病患者，经过注射胰岛素，他的高血糖和葡萄糖尿症都有减少, 且酮尿症消失。1923年，班廷获得诺贝尔医学或生理学奖，成为第一个获得诺贝尔奖的加拿大人。

值得一提的是，1965年9月，中国科学家首次合成了人工结晶牛胰岛素，标志着人类在探索生命奥秘的征途中迈出了关键的一步。

随着医学实验技术的发展与对胰岛素和糖尿病关系认识的不断加深，人们又发现了两类降糖药：一类是磺脲类药物，通过刺激和促进胰岛β细胞分泌胰岛素降低血糖；另一类是双胍类药物，可以增加胰岛素敏感性。这些药物到现在仍在临床上广泛使用，和胰岛素一起，给不同类型的糖尿病患者带来了福音。

肠促胰素，Incretin

胰岛素治疗糖尿病取得了巨大的成功，但如果剂量选择不当，却会引起严重低血糖，甚至造成死亡。能否有一种机制，能够只降低升高的血糖，而不引发低血糖风险呢？

1932年，La Barre^[1]首次提出“肠促胰素”这一概念，用于描述一种可降低血糖但不会引起胰腺外分泌的肠道上段黏膜提取物。1964~1967年，麦金太尔(McIntyre)^[1]和埃尔里克(Elrick)^[1]等人的独立研究发现，尽管静脉注射葡萄糖可达到比口服葡萄糖更高的血糖水平，但口服葡萄糖刺激胰岛素分泌反应的效应大于静脉注射葡萄糖，这种额外效应被称为“肠促胰素效应”。珀利(Perley)^[1]等人进一步研究则证实，这种"肠促胰素效应"所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的60%左右。

1971年， Brown^[1]等从小肠黏膜中分离出第一种肠促胰素，他们不仅发现了这种肠促胰素具有促进胰岛素分泌的作用，并发现这种作用具有葡萄糖依赖性，即只有当血糖升高时，才能促进胰岛素的分泌。也因此，这种肠促胰素被命名为葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）。

1985年，Schmidt等从肠黏膜中被分离提取出第二种肠促胰素，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。GLP-1由胰高血糖素原基因表达，在胰岛α细胞中，前激素转换酶2(PC2)将胰高血糖素原剪切为胰高血糖素，而在肠黏膜的L细胞中，前激素转换酶1(PC1)将胰高血糖素原剪切为GLP-1。GLP-1也具有葡萄糖依赖性，它和GIP一起共同产生肠促胰素效应。

1986年，Nauck^[2]等人发现，2型糖尿病患者肠促胰素作用减退，提示肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。Nauck等在对10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者进行研究中发现，空腹状态下分别给予患者GLP-1或安慰剂，患者在输注GLP-1后，其胰岛素水平显著增加，胰高血糖素水平显著降低，空腹血糖水平在4小时后变为正常。而在血糖水平正常后，即使仍持续输注GLP-1，患者的胰岛素水平却不会继续升高，从而避免了低血糖的发生。这再次证明GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，并免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成严重低血糖的担心。后续的临床研究发现， GIP的促胰岛素作用在2型糖尿病人几乎消失，可见病人中，GLP-1在肠促胰素效应中占据主导作用。

DPP4抑制剂

       随着研究的深入，人们很快发现，天然GLP-1的一个很大的局限性就是，它在体内的半衰期特别短，分泌2-3分钟后就会被二肽基肽酶（DPP4）降解，即使外源性给予GLP-1，也同样很快会被DPP4降解。

       基于此，人们设计了二肽基肽酶抑制剂，并最终成功用于临床。这对GLP-1来说，是一种“节流”的方式——降低GLP-1在体内的降解，从而达到降糖作用。于此同时，人们还在寻找“开源”的方式，期望找到一类“长效”GLP-1类似物，可以提高体内GLP-1（类似物）的浓度和作用时间。这种“开源”的方式，也许能够带来比“节流”方式更好的降糖作用。

参考资料：

[1] Pharmacol Rev. 2008 December;60(4): 470–512. DOI:10.1124/pr.108.000604

[2] Diabetologia, 1986, 29: 46- 52.DOI: 10.1007/BF02427280

未 完 待 续。。。

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