DIA年会洞察 | 中国加快审评政策解读及案例分析

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撰文 | 刁媛媛 DIA 中国青年顾问团成员

加快审评政策是国家鼓励未满足临床需求的创新药物尽早惠及患者的重要措施之一。随着新的《药品管理法》、《药品注册管理办法》及相关法规和指南的出台，新的加快审评指南也相继出台，同时，企业跃跃欲试，积累了一定的经验。

本次DIA 年会监管科学大会特设中国加快审评政策解读及案例分析专题，邀请药监机构和行业代表从不同角度探讨国内各种加快审评路径、分享案例及建议，以期指导行业加速药物研发进程。

本专题由来自百济神州药政事务部负责人，高级副总裁闫小军主持。并有幸邀请到来自药品审评中心的主审审评员周明博士、武田大中华区注册事务部负责人刘艳玮、百济神州亚太区药政事务总监张瑾作为演讲嘉宾。各位嘉宾分别就CDE加快审评政策解读及建议、突破性疗法（BTD）、有条件批准等话题进行了分析及讨论。

周明博士对加快审评政策提出的背景、理念、方向进行了介绍，并通过案例解读BTD和附条件批准授予的技术要求和审评考虑点。

他提出2020年7月1日正式实施的《药品注册管理办法》及其相关配套文件是药品审评审批的依据，“公开、公平、公正”是基本原则，“以患者为中心，以临床价值为导向”是核心理念，“规范与合作，沟通交流，共同推进创新”是方向，“建立加快和优先通道：突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批”是具体的实施路径。加快上市路径的实施融入了基本的原则、理念及方向。CDE遵循“规范指导在前，沟通交流在中，审评决策在后”的工作模式，在2020年出台70个指导原则，是2019年的10倍。

FDA 自2012年开始实施BTD，目前已有9年，因此有很多经验可以借鉴。周明博士通过对2015年3月前获得加速批准的9个抗肿瘤BTD药物的10项临床研究数据进行分析，提出这些获得BTD的抗肿瘤药物均具有明显的临床优势：ORR提高至少1倍并具备持久的DOR；或PFS延长至少1倍；或PFS的风险比（HR）<0.5。同时，疗效是否突出，需要相对充足的样本量支持，在申请BTD时，常见恶性肿瘤的有效性数据约50~60例，罕见恶性肿瘤20~30例；可采用单臂历史对照、真实世界证据、小样本RCT比对等手段，论证拟申报产品的疗效优势。在总结FDA BTD的经验的基础上，提出了NMPA抗肿瘤药物BTD授予的决策树，如下图。

对于附条件批准，周明博士介绍到，当前支持附条件批准的临床试验类型有单臂试验、II期随机对照试验、以及可基于替代终点加速的III期随机对照试验（ORR/PFS；ORR/OS；PFS/OS）。并以注射用泰它西普治疗系统性红斑狼疮和阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗肝癌两个试验为例，详细分析了附条件批准的审评考虑：

• 明确的疾病致病机制

• 清晰的药物作用机制和体内过程

• 高度相似性的体内、体外、临床数据（完整的证据链）

• 科学严谨的替代终点

• 突出的疗效

• 完善的风险管理措施

• 以说明书制定为导向的系统的药物研发计划

• 有预设地沟通，及时调整的研发申报策略

来自武田的刘艳玮（Joyce）分享的题目是《突破性治疗药物认定品种经验分享与讨论》，武田目前在中国有三款产品成功获得BTD, 其中Mobocertinib(TAK-788)是跨国企业第一个被授予BTD的品种，也是中国BTD通道开通以后的第1个提出申请的品种。

以TAK-788为例,Joyce总结了BTD成功的关键因素：

第一是策略性，TAK-788在最初就计划全球同步研发，中国在2期时加入全球试验，从而有充分的数据支持中国BTD的申请；

第二是前瞻性，即政策敏感性。CDE在2019年11月08日发布了BTD征求意见稿，武田在2019年12月23日就拟定了中国BTD申请初稿，2020年07月08日中国BTD工作程序正式发布，武田当日定稿，第一时间递交申请。

第三是计划性，对于跨国公司，资料的撰写，审核，批准流程较长，因此提前协调相应的资源，建立从申请、审核至批准的流程，才能保证文件的及时递交。

武田除了三款被授予BTD的产品之外，还有两款产品虽然申请，但未被授予，总结原因是已经上市或者国内外都已经进入III期。这与法规对BTD申请时间“通常不晚于（中国）III期临床试验开展前”的要求是一致的。

Joyce 认为BTD程序充分体现了以科学为依据的监管灵活性，企业在BTD的过程中要对数据进行持续的评估，一旦发现不满足BTD的要求，申请人应主动提出撤销，CDE也可以告知申请人撤销。中国实施BTD时间较短，尚无此类案例，但BTD指导原则中已经有明确的终止程序。

在谈到BTD给予企业的机遇时，Joyce提到企业通过BTD可以获得更多的沟通交流机会，加快药物的研发，但是药物在批准上市后，是否也能有市场准入方面相关配套措施，保证这些具有临床优势的产品能尽早的到达患者手中，这也是未来值得考虑的方向。

来自百济神州的张瑾(Vivian) 分享的题目是《附条件批准及案例分析》。Vivian对中国附条件批准政策进行了简要回顾与解读，并将中国、美国、欧美的附条件批准政策进行了对比。

在案例分析部分，着重分析了包括百济神州的替雷利珠单抗在内的中国几款基于II期单臂研究获批复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤适应症的PD-1产品。这几款产品附条件批准的前提有以下共同特点：

目标适应症为难治的疾病背景：这几款PD-1产品在我国的首个适应症均为三线及三线以上的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL, 3L/3L+）

迫切的临床需求：对于复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，我国当时尚无标准治疗，存在迫切的临床需求。

突出的疗效：II期单臂试验结果（ORR、CR等）均显示出了突出的疗效，具有显著的临床获益。

Vivian还以泽布替尼的全球同步研发和中美双报为案例，说明在特定的疾病领域中，在中美存在相似的临床实践情况下，中美药监机构对于该产品附条件批准的审评考量和审评尺度也是高度一致的。

Vivian最后在附条件批准的思考和反思中提出，加速审批的目的是在风险可控的前提下，缩短药物的研发和注册时间，使可能令患者有临床获益的药物尽早应用于无法继续等待的危重疾病患者或公共卫生方面急需的患者。获益和风险的平衡是附条件申请和批准时始终要放在心里的一杆秤，无论是企业在申请时还是监管在审批时都要反复评估和考量。同时，附条件批准带给企业机遇的同时也带来挑战，需要申请人对疾病背景和治疗领域有深入的认识，且对药物的开发和注册都极具前瞻性和全面性。

在专题最后主持人闫小军围绕普遍关心的问提与各位嘉宾的提问互动。

闫小军：对于全球同步研发的品种没有中国人的数据是否能成功获得BDT？

周明：中国是ICH管委会成员、是全球同步研发的重要参与者，跨国公司应在早期疗效探索试验积极纳入中国受试者。仅有境外研究数据时，要考虑疾病的发病机制、诊疗环境和药物作用机制在境内外是否有差异，前期临床研究数据是否体现了不同种族的PK数据，证明或提示较低的人种差异可能，这是获得BTD认定的科学基础。必须关注的是，BTD是基于相对早期临床试验数据做出的疗效突出认定，在没有中国受试者数据的情况下，中国患者发病机制、分子病理特征和药物疗效均存在较高的不确定性，因此审评中心在BTD决策树中强调境外产品是否纳入了中国受试者这一要素。

Joyce：对于BTD的授予，从企业角度看，CDE是持一个开放的态度，并没有硬性要求，而是基于科学性的判断。BTD的授予与药物的上市并没有直接联系，即使获得了BTD，如果后期的数据发现有一些偏差或者是不符合比例的时候，那也可以要求撤回。

闫小军：对于单臂试验支持附条件批准上市产品，比如PD-1，同一个适应症如霍奇金淋巴瘤，已经有多家通过单臂上市，在这种情况下，何时不能进行单臂支持上市，企业以及药监是如何看待的？

周明：这是何时将标准治疗升级的问题。当前境外全球同步开发的药品的市场准入通常早于境内自主研发药品。因此，当目标适应症中首个自主知识产权的药品通过单臂试验的突出疗效附条件批准上市后，可认为疾病无药可治的情况已经得到改善。此时再开展新的单臂试验通常是不被允许的，但已经通过沟通、进入关键单臂试验的产品仍可以继续完成试验后进行沟通和申报，这是当前单臂试验的关门效应。从企业角度讲也不提倡开展单臂试验，这相当于别人已经到达终点了，你才刚刚起跑。同样的道理也可以类推到随机对照试验中对照组标准治疗的考虑上。

Vivian：作为研发企业，早期立项的过程，一定要关注研发策略的前瞻性。因为当下的治疗领域发展变化太快了，竞争局面也很激烈。为避免同质化竞争，“关门”是很有必要的。所以在当下国内高速发展的格局下，研发和注册的前瞻性就显得格外重要。

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