DIA年会洞察 | ICH Q系列指南
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撰文 | 郑斐
2021年5月20日，DIA 年会ICH主题日召开了“ICH Q系列指南”的专题演讲。来自中国监管机构NMPA、美国FDA、日本PMDA和工业界专家齐聚一堂，针对ICH Q系列指南，从政策法规角度和技术层面分别进行了讲解和讨论，并对具体案例进行了分析。
本次会议采取线上线下同步进行的方式召开，会议由ICH Q系列指南组委会联席主席药品审评中心化药药学二部马玉楠副部长、辉瑞全球注册药学中国负责人，全球注册药学中国负责人曹晓平博士和云顶新耀首席技术官胡新辉博士共同主持。
专题演讲
KASA 和M4Q(R1)
余煊强博士来自FDA，现任CDER新产品办公室主任，介绍了FDA的药品质量监管历程和2015年FDA质量监管新倡议“智能型审评和结构化申请（KASA）”。余博士介绍：ICH M4（药品注册通用技术文档）建立于2002年，为产品在CTD/eCTD提交中呈现产品信息提供了统一的结构和格式。目前监管审评的模式为审阅-总结-评估，该模式会产生冗长的文件记录，无法进行检索，难以进行有效的知识管理。由此可见，对于监管审评的未来趋势，数字化势在必行，由叙述性/非结构化数据转变为结构化数据，并进行格式化管理，可以在关键型数据库中易于搜索。FDA建立的KASA系统（智能型审评和结构化申请），将数据结构化，并采用先进的分析和知识管理体系，以实现FDA对药品审评以及结构化申请进行数字化管理。目标是提供结构化的监管审评和申报，为风险管理和决策制定规则和算法，执行智能数据分析以建立监管标准，并且可在全生命周期中获取和管理知识。
2002年CTD中引入了M4Q(R1)，统一了用于人类使用的药品注册的质量信息格式，并为行业和监管机构带来了益处，便于申请的提交和审评。但随着ICH质量准则Q8-Q14的制定、制药科学和制造技术以及数据管理和分析技术的进步，ICH对M4Q(R1)准则进行了修订，以期满足行业需求。2019年11月，FDA内部提交了修订提案，2021年4月，ICH批准了M4Q(R1)的概念文件大纲，预计使用3~4年完成指南的修订。行业使用既定的ICH CTD数据转换标准向FDA提交标准清晰明确并且结构化的数据，结构化申请和评估能够事先管理风险，并确保在监管决策中的一致性和客观性，带来在整个生命周期内可靠的高质量的药品。
ICH M9 BCS生物豁免
辉瑞副总裁，全球CMC负责人Roger NOSAL介绍 ICH M9 BCS生物豁免指南，该指南为支持药物活性成份的生物药剂学分类以及药物制剂基于BCS的生物等效性研究豁免提供相关建议。可根据相关的体外数据做出决策，不需要采取临床试验来进行评价。豁免BE的适用性，取决于相关的原则和药物的属性和特征。
ICH Q12 概述
诺和诺德质量部质量及药政合规副总裁张庆博士，介绍ICH Q12的概述和目前面临的挑战，主要介绍内容包括：1）行业内现存挑战; 2）由于各个监管机构的要求不同，企业面临的挑战。
Q12在日本的监管机构和业界两方面的实施考虑和状况
PMDA国际项目合作办公室药政合作处主任协调员UEDA Mami介绍Q12在日本的监管机构和业界两方面的实施考虑和状况。ICH Q12的执行，在日本实施的情况和PMDA法案，ICH Q12相关历史和进展。为确保ICH Q12在日本顺利的实施和转化，PMDA开展的工作。比如计划在今年开一个峰会，在小组当中有相关的讨论，界定既定条件的要求。讨论对于部分变更补充申请和备案、如何进行分类，如何描述既定条件以及申请的类型。
ICH Q12在中国的实施考量
药品审评中心化药药学二部许真玉副部长介绍ICH Q12在中国实施的一些考量，主要包括以下几点，首先是关于ICH Q12的概况介绍，其次介绍在国内已经开展的ICH Q12的相关工作，重点讨论ICH Q12在中国转化实施方面的一些考量。
ICH Q12着眼于产品生命周期的商业阶段，通过基于风险的管理和一些先进的变更管理工具的运用，提供一种更具有预测性和更加有效的CMC变更管理框架，以促进和鼓励药品生产的持续改进和创新。中国药监机构一直积极部署ICH Q12的转化实施工作。在法规层面，从《药品管理法》、《药品注册管理办法》到《药品上市后变更管理办法》都已经为ICH Q12的转化实施提供了充分的支持。在技术层面，目前无论是监管机构还是工业界，都面临各方面的挑战，包括：对变更风险的识别、变更管理工具的运用、药品全生命周期管理等。在ICH Q12转化实施过程当中，希望得到各界，包括各级监管机构、行业和专家的持续关注和支持。
Q12案例分享：使用既定条件管理CMC变更审批后的变更
辉瑞全球注册药学高级总监，全球注册药学中国负责人曹晓平分享了公司参与ICH Q12实施的案例，主要是利用既定条件管理上市后的药学变更，通过案例分享，可见Q12确实增加了操作和监管的灵活性，降低了申报审评负担，有利于监管机构更有效的利用人力和物力资源。
讨论环节
话题1
关于Q12在中国的实施计划
目前监管机构正在推进ICH Q12的落地实施，中国拟实施日期是2021年底，技术层面还面临很多挑战。行业和监管机构在实施ICH Q12时可借鉴国际成熟经验。
讨论：美国FDA有两点值得借鉴：1）企业可以有机会在ICH Q12没有完全实施之前提出申请。监管机构和申报者之间可以相互交流学习。2）FDA开展了很多培训。工业界组织了很多讨论，分享在贯彻执行Q12的体会。
在国内已经成熟的企业可以用到ICH Q12建立很好的工具进行申报。企业希望FDA可以提供一些实例，以便业界更好的理解实施。此外，与会人员都提出了关于全球协调一致的重要性，不同公司在不同地区有不同的策略。前方还有很长的路要走，可以做更好的监管协调统一。
Q12目前在中国还没有完全实施，计划争取在2021年底在中国实施。Q12的实施，挑战非常大。在推进实施过程中，国家监管部门做了很多工作，已发布《药品上市后变更管理办法》，并制定化学药品、生物制品和中药的上市后变更指导原则。由于实施过程漫长，过程中还会遇到很多新问题，需要监管方和业界共同努力解决。
话题2
关于既定条件的讨论
讨论：中国药监表示在Q12里面有规定，对既定条件的变更一定要报告，或者是经过审评审批后实施，或者是采用备案方式。如果不是既定条件发生变更的时候，可能就不需要报告，比如说在年度报告当中报告就可以了。是否是既定条件，对它后续变更路径的影响是非常大的。换句话说，如果确定了既定条件，那么对这一项内容的变更途径，确定性就更强了，起码能够分辨出来它是不是需要补充申请或者备案。所以从这个角度，它是把后续的变更风险评估一并在上市阶段进行了风险评估，企业对产品工艺、产品的特性、风险控制等等要有更深的理解，才能做到这一步。欢迎业界主动按照Q12的指南，现在就去评估要申报的产品，哪些是既定条件，能够在申报资料中很明确的标出来，按照这些工具制定并提出上市后变更管理的方案。但是目前在很多判定上，从监管方到业界，大家的理解和标准还不是很统一。只要迈出这一步开始往前走，出现问题大家可以共同的讨论和沟通，最后达成一致。
话题3
上市多年的成熟产品基本上没有用QbD，我们在推行Q12的时候，是不是只用于新品种？
讨论：Q12的实施并不是非黑即白的，老产品分析方法会不断的改进，分析参数会不断的积累数据，在分析方法上完全可以使用Q12这个理念，把一大批最后通过数据证明的非既定条件的参数变化，变成公司内部的质量管理体系。这样，对公司，对监管机构都会有很大的好处。
老产品随着企业的调整也会发生很多变更，比如说场地、设备变更，其实这些也可以应用Q12的理念。比如一个生产线上生产多个产品，发生变更转移时，变更过程当中所积累的知识，对同生产线上的第二、第三个产品发生同样类型的变更时，可提供很好的数据支持。通过这些数据积累，也有可能对此类变更类型进行可能的调整。
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