RNA药物市场概览与已上市产品LNP技术差异分析

近年来，RNA药物领域飞速发展，一方面是以siRNA和ASO为代表的小核酸药物在罕见病等领域大放异彩，另一方面是以mRNA疫苗为代表的mRNA药物在新冠疫情中发挥了重要的作用。而相关药物的成功与递送系统的优化息息相关，这其中脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle，LNP）扮演了极为重要的角色。本期文章将回顾RNA药物的发展历程，并深入3款已上市的RNA产品了解它们所采用的LNP技术的差异。

No.1

RNA药物发展历程

首先将目光聚焦于mRNA药物。自20世纪60年代mRNA被发现及功能阐明后，对其在临床治疗方面的研究从未停歇。但由于存在易被降解、免疫原性不可控等特性，mRNA的临床成药效果并不好。进入21世纪后，随着LNP为代表的脂质体技术不断发展和在小核酸药物中的成功应用，其替代了以鱼精蛋白为主流的mRNA递送系统，推动了mRNA药物的成功临床应用。

mRNA药物与LNP技术发展里程碑

目前，正在开发的mRNA药物可根据其潜在作用机制分为三大应用类别：预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物。据研究显示，截止2021年7月，全球共有31家企业涉足mRNA药物的研发生产，共布局mRNA药物管线180项，其中预防性疫苗76项，占比42%；治疗性疫苗32项，占比18%；治疗性药物72项，占比40%。COVID-19等传染病预防、肿瘤、罕见病为主要适应症，大部分管线仍处于临床前阶段。

mRNA技术管线情况

根据Nature预测，近期内，大部分预防性疫苗收入仍将来自 COVID-19 产品，而中长期来看，针对呼吸道合胞病毒和流感等疾病的其他mRNA疫苗产品和治疗性疫苗产品将会成为mRNA药物市场的主要利润来源。预计至2035年，全球mRNA产品市场规模将达到230-300亿美元之间，其中预防性疫苗120-150亿美元（其中COVID-19产品约50亿美元），治疗性疫苗70-100亿美元，治疗性药物40-50亿美元。

mRNA技术市场演变的预测

目光转向小核酸药物。上个世纪末首个小核酸药物fomivirsen获批上市以后，相关产业发展进入了一段“空窗期”。随着递送技术的进步，小核酸药物同样在近几年迎来了快速增长期。而这一阶段也酝酿出了小核酸药物的首个重磅炸弹药物Nusinersen。该药由Biogen开发，是一款反义寡核苷酸 (ASO)药物。2016年底在美国获批上市，用于治疗成人和儿童患者的脊髓性肌萎缩 (SMA)。该药上市后取得了巨大的商业成功，2020年共实现销售额20.52亿美元。

小核酸药物发展历程

据凯莱英药闻统计，目前全球已有十余款RNA药物获批上市，详情如下：

已上市RNA药物情况

No.2

LNP技术及其在RNA药物中的应用

1976年，核酸首次被封装并以聚合物颗粒的形式传递。随后，成功应用脂质体将外源性mRNA递送到宿主细胞。目前，阳离子脂质（Cationic lipids）、可电离脂质（ionizable lipids）和其他类型的脂质已被探索用于RNA递送。

LNP 实现从细胞外到细胞内环境的递送主要经历3大步骤：首先，LNP的完全封装保护RNA免受核酸酶消化。受益于可电离脂质和聚乙二醇 (PEG) 脂质的存在，LNP在生理pH值中呈中性，从而减少与血清蛋白的非特异性相互作用；其次，在PEG-脂质解离后，细胞通过载脂蛋白E (ApoE) 依赖性和ApoE非依赖性途径摄取LNP；最后，质子化的LNP在内涵体（endosome）中酸化后，诱导形成六边形结构并破坏细胞膜，将RNA分子释放到细胞质中。

近期，由卫材公司（Eisai Co., Ltd）和东京药科大学（Tokyo University ofPharmacy and Life Sciences）共同发表了针对已上市的siRNA药物Patisiran和两款mRNA疫苗Tozinameran及Elasomeran所用LNP的差异分析研究结果。

应用于mRNA递送的脂质

Patisiran（商品名：Onpattro），由 Alnylam 开发于 2018 年首次获批用于治疗遗传性ATTR(hATTR)淀粉样变性。Tozinameran（商品名：Comirnaty），由Pfizer和BioNTech开发，Elasomeran（商品名：Spikevax），由Moderna开发，均已获批用于COVID-19预防。虽然siRNA-LNP可以储存在标准医用冰箱（2°C至8°C）中，但 mRNA-LNP产品则需冷冻储存（大约-20°C）或超低温储存（- 80 °C至-60 °C）。

3款产品基本信息

除了储存条件外，上述siRNA和mRNA拥有不同的化学结构并采取了不同的化学修饰手段以避免被人体清除。在siRNA中，尿苷和胞嘧啶被2ʹO-甲基尿苷部分取代；在mRNA中，尿苷则被N1-甲基假尿苷完全取代，从而避免由模式识别受体 (PRR) 触发的免疫反应，防止siRNA和mRNA被识别为有害病毒。

药物结构

这三种基于LNP的药物在其配方上有许多相似之处，因此它们以纳米颗粒形式在体内具有相似的表现形式。三种LNP配方均由四种脂质组成，包括可电离脂质、磷脂、胆固醇和PEG-脂质。全部3种可电离脂质均具有叔胺基团，pKa为6.0-6.7，可依据血液中的中性pH值和内涵体中的酸性pH值将其电荷从中性转换为阳离子。此外，3种PEG脂质均具有14碳长的二烷基链，这对于其在体内快速从LNP表面离解非常重要。

LNP配方

此外，全部三种LNP均由四种具有相似摩尔比的脂质组成（见下表）。

纳米颗粒成分

在生物降解性方面，所有LNP都在可电离脂质中引入了可生物降解设计，以保证RNA递送完成后迅速从体内清除。与MC3不同，ALC-0315和SM-102在脂质尾部有酯键。与MC3相比，由SM-102组成的mRNALNP在肌肉注射进入人体后可以被更快地清除从而改善耐受性。此外，ALC-0315中的两个酯键也会在体内水解。

可电离脂质中的可生物降解设计

（粉红色圆圈表示水解位点）

目前，基于LNP的技术正在不断优化，RNA药物研发的极高热度也必将催化新的递送技术出现。期待递送技术与RNA药物再一次“相辅相成”，开启核酸药物的新时代。

---

往期文章推荐：
周末重磅！CDE发布基因疗法3大指导原则
基因治疗研发的30年河东，30年河西
2021年第三季度基因、细胞和RNA治疗行业前景报告医药行业深度报告:mRNA 技术迎来快速发展期，未来前景广阔基因治疗行业快速升温,上海集中全国三分之一细胞治疗研发企业
我国新冠 mRNA 疫苗作为加强针的临床试验已获批2021年11月 基因编辑技术CRISPR/Cas最新研究进展16亿美元！Astellas宣布与Dyno合作用AI开发下一代AAV基因治疗载体
Nature Biotechnology发表观点文章:人源VLP递送RNA的应用潜力
谈谈mRNA序列优化
基因治疗载体AAV引起的固有免疫应答与体液免疫应答概述
中国细胞治疗产业发展白皮书基因编辑技术与NGS平台:3亿!又一家“基因科技与精准医疗研究商”获3亿元融资
圆因生物完成超亿元Pre-A轮融资
艾博生物完成3亿美元C+轮融资
基因治疗公司大盘点-AskBio
2021年mRNA疫苗技术分析深度报告
《北京市“十四五”时期国际科技创新中心建设规划》发布浙江卫健委：细胞治疗已不存在临床转化问题，将做好政策支持
创新药研发专题报告：小核酸药物，从上游解决疾病纽福斯完成近4亿元人民币C轮融资,国投招商红杉中国共领投数字PCR技术在细胞及基因治疗领域的应用概述
基因与细胞治疗领域核心法律制度及前沿实务法律问题研究2021年我国干细胞治疗的临床发展现状
细胞与基因治疗行业深度报告：加速崛起的黄金赛道20多家国内药企布局CAR-T细胞基因疗法，中国或可弯道超车
崛起中的基因治疗药物2021年我国基因治疗行业相关政策汇总老而不衰、老而无病或将通过基因治疗实现！我国新冠 mRNA 疫苗作为加强针的临床试验已获批2021年全球及中国基因治疗市场分析概括

声明：本文旨在知识共享，所有内容仅学术交流研究，不构成任何建议，无商业用途。