2型炎症型哮喘发病机制

【摘要】支气管哮喘是一种异质性疾病，根据患者不同临床特征、触发因素、气道炎症、生理及病理特征等差异存在多种表型。已发现50%～70%的哮喘患者与2型炎症有关，GINA 2021指出重症哮喘患者2型炎症的占比较高。对2型炎症型哮喘发病机制的深入了解，对于临床哮喘患者的诊断和治疗意义重大。本文就2型炎症型哮喘发病机制进行综述。

【关键词】2型炎症，哮喘；发病机制

胸闷变异性哮喘诊治中国专家共识
支气管哮喘的表型（综述）

支气管哮喘(简称哮喘)是一种由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等多种细胞参与的慢性呼吸道疾病。哮喘的临床表现为反复发作的喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状，同时伴有气道高反应性和可变的气流受限，随着病程延长可导致气道结构改变，即气道重塑[1-2]。全球哮喘患者达3.58亿，且近年来其患病率呈上升趋势[3]。Huang等[4]针对中国20岁以上人群开展的调查结果显示，我国哮喘患病率为4.2%，估计有4 570万哮喘患者。有研究认为，哮喘是一种异质性疾病(heterogeneous diseases)，临床上不同哮喘患者由于不同的临床特征、触发因素、气道炎症、生理及病理特征等差异存在多种表型(phenotypes)[5]。其中，不同的炎症表现可以作为哮喘表型分类的一种方法：2型炎症型和非2型炎症型哮喘[5]。有研究发现在哮喘患者中，50%～70%的患者与2型炎症有关[6]。同时，全球哮喘防治倡议(Global Initiative for Asthma，GINA)2021指出重症哮喘患者2型炎症的占比较高[1]。因此，研究2型炎症型哮喘对于开展哮喘的个体化治疗具有重要意义。本文对哮喘表型、2型炎症型哮喘定义及2型炎症型哮喘发病机制等研究进展进行综述。

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1、哮喘表型

表型的概念最早由Rackemann等[7]在1947年发表的研究中提出，该研究认为哮喘可分为外源性(过敏性)和内源性(非过敏性)2种类型。Wenzel等[8]在1997年的研究中发现重度哮喘患者气道炎症类型与轻、中度哮喘患者有所不同。其中，重度哮喘患者支气管肺泡灌洗及支气管黏膜活检组织中的中性粒细胞显著高于轻、中度哮喘患者，而嗜酸性粒细胞则显著低于轻、中度哮喘患者。基于炎症类型差异的研究结果，Wenzel等[9]在2006年提出哮喘表型的概念，并指出哮喘表型的多样性和复杂性，包括临床和生理相关表型、变应原相关表型、炎症相关表型。Haldar等[10]在2008年提出以哮喘患者临床症状的严重程度结合嗜酸性炎症的反应程度作为哮喘的表型分类方法。Israel等[11]2017年从气道炎症的角度将哮喘分为4个表型：2型炎症型、中性粒细胞炎症型、混合粒细胞炎症型及寡粒细胞炎症型。

2、2型炎症型哮喘定义

2021年GINA[1]将2型炎症定义为：由机体识别变应原过程中刺激固有免疫应答及对抗细菌、病毒及刺激物等侵袭过程中激发适应性免疫应答而产生的，以嗜酸性粒细胞或呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)升高，特异性IgE升高为典型表现，并伴有气道高水平的白介素(interleukin，IL)-4、IL-5和IL-13等2型细胞因子的一种气道炎症。有研究指出，52.23%～71.00%的哮喘患者患有以2型炎症为特征的2型炎症型哮喘(表1)[12-16]。在轻度-中度哮喘患者中，2型炎症型哮喘能通过正确和规律使用吸入性糖皮质激素(inhaled glucocorticoid，ICS)快速得到有效控制[1]；而在重度哮喘患者中，以2型炎症为特征的哮喘患者往往会出现高剂量ICS也无法控制，需要口服糖皮质激素(oral corticosteroids，OCS)[1]。长期的全身性OCS应用会带来骨质疏松、肺炎、心脑血管疾病、白内障、肾损害、睡眠呼吸暂停、焦虑/抑郁、体重增加等诸多不良反应[17]。因此，GINA[1]推荐对高剂量ICS哮喘患者在开始口服OCS前开展2型炎症诊断性评估，以帮助患者确定炎症类型，从而开展有针对性的治疗。当患者出现以下任何一项：血嗜酸性粒细胞≥150 μL、痰嗜酸性粒细胞≥2%、FeNO≥20 ppb、哮喘是由过敏原引起的，即可被认为哮喘发病与2型炎症有关。

表1 不同类型哮喘患者2型炎症相关特点

FeNO：呼出气一氧化氮；ICS：吸入性糖皮质激素

3、2型炎症型哮喘发病机制

早年研究认为，2型炎症型哮喘是由适应性免疫介导的过敏性疾病[18-19]。然而，2型炎症型哮喘的病理生理机制复杂，是固有免疫应答和适应性免疫应答与环境间相互作用的结果[20]。2型炎症型哮喘的发病机制，被认为与上皮源性细胞因子、2型辅助性 T(type 2 helper T，Th2)细胞和2型固有淋巴样细胞(innate lymphoid cell 2，ILC2)分泌的2型细胞因子有关(图1)。

图1 2型炎症型哮喘发病机制

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3.1 2型炎症型哮喘预警素

气道上皮是指附着于呼吸道内表面的黏膜组织，不仅是机体抵抗外界细菌、病毒、变应原等环境有害物质的物理屏障，还在调节机体免疫应答中起重要作用[21]。气道上皮细胞通过Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)和核苷酸结合寡聚域样受体(nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors，NLR)的表达识别微生物表面的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)，并诱导机体启动先天性和适应性免疫应答对抗外界危险因素的侵袭[22]。气道上皮细胞TLR和NLR微生物识别作用需要多种细胞因子参与，特别是IL-33、IL-25和胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)等上皮源性细胞因子[23-24]。有研究认为，IL-33、IL-25和TSLP等是2型炎症哮喘发生早期，呼吸道内皮和上皮损伤的上皮源性预警素(alarmin)[20，22，25-26]。

  3.1.1 IL-33：IL-33是IL-1家族成员，最早由Baekkevold等[27]发现并命名为来自高内皮微静脉细胞的核因子(nuclear factor from high endothelial venules，NF-HEV)。2005年Schmitz等[28]研究发现NF-HEV的C端结果与IL-1家族蛋白相似，能与生长刺激表达基因2蛋白(growth STimulation expressed gene 2，ST2)特异性结合，由此IL-33成为IL-1家族一员。IL-33在内皮和上皮细胞损伤、凋亡或坏死时释放，被认为是触发免疫应答的内生相关信号或危险相关因子[2，22]。正常情况下，IL-33高表达于上皮细胞、内皮细胞及成纤维细胞等多种细胞的细胞核内。当机体受到外界病毒、细菌、变应原刺激时，IL-33转移到细胞表面，与ST2受体结合。受体复合物通过募集下游信号的信号分子髓样分化因子88(myeloid differentiation primary responsegene，MyD88)、肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6)和IL-1 受体相关激酶(interlrukin-1 receptor-associated kinase，IRAK)激活NR-kB和MAP激酶信号通路，发挥促炎作用，诱导和催化2型细胞因子(IL-4、IL-5和IL-13等)产生，促进2型免疫应答的发生[22]。

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  3.1.2 IL-25：IL-25又称“IL-17E”是IL-17家族中的一员，最早由Fort等[29]在2001年作为Th2细胞衍生因子发现并报道。虽然IL-25在结构上与IL-17家族同源，但其与IL-17家族的其他成员在生物活性和功能上差异较大，特别是IL-17A。大部分IL-17家族成员细胞因子通过调控中性粒细胞效应诱导Th1细胞炎症通路，促进TNF-γ和IL-1β的产生[30]。IL-25能通过直接诱导ILC2等细胞或在CD4+T细胞参与下间接诱导Th细胞向Th2细胞分化来促进IL-4、IL-5和IL-13等2型细胞因子分泌增加，介导2型免疫应答[22，30]。研究发现IL-25可由呼吸道和肠上皮细胞、内皮细胞、肝细胞、肾细胞、活化的Th2细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肺泡巨噬细胞(经吸入抗原刺激后)、骨髓源性肥大细胞、成纤维细胞等多种细胞分泌产生[29]。IL-17RB(又称IL-17Rh1)是IL-25的受体，与IL-25结合后使NF-KB、STAT6、GATA3和NF-ATC1等转录因子激活和上调，诱导记忆Th2细胞极化，分泌IL-4、IL-5和IL-13等2型细胞因子[22-23，30]。

  3.1.3 TSLP：TSLP最早由Friend等[31]于1994年在小鼠的胸腺基质细胞系Z210R.1培养上清中首次发现，是与IL-7功能类似的分子。TSLP由上皮细胞和表皮角质形成细胞分泌，在皮肤、呼吸道及眼组织的表皮、上皮和黏膜下层细胞中表达，在过敏性疾病发挥重要作用[22，32]。TSLP的产生可以由微生物、汽车尾气颗粒物、烟草提取物等外源性环境因素触发；也可以由促炎细胞因子、Th2相关细胞因子和IgE等内源性因素通过2型免疫应答正反馈机制触发。当外源性和内源性因素触发TSLP分泌，TSLP发挥其上皮预警素作用，激活下游Th细胞、Th2细胞、ILC2及髓样树突状细胞(myeloid dendritic cells，mDCs)等免疫细胞，进一步促进2型免疫应答的发生[22]。

3.2 2型炎症型哮喘相关免疫细胞

  3.2.1 Th2细胞：Th细胞是T淋巴细胞多种亚群中的一种，根据其介导免疫应答不同，可进一步分为Th1、Th2、Th17、Th9、Th22等细胞亚群。Th1细胞在机体对抗细胞内病毒及一些病原体和清除癌细胞过程中介导1型免疫应答(细胞免疫)所产生[20，33]，主要分泌IL-2、IFNγ、淋巴毒素α(lymphotoxinα，LTα)等因子[20，34]。Th2细胞在机体对抗细胞外细菌、病毒、蠕虫、变应原过程中介导2型免疫应答(体液免疫)所产生[20，33]，主要分泌IL-4、IL-5和IL-13等2型细胞因子[20，26，35]。Th2细胞分泌的2型细胞因子在哮喘、过敏性疾病、特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)、过敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病(chronic sinusitis with nasal polyposis，CSwNP)等2型炎症型疾病的病理生理中起重要作用[34]。在2型炎症型哮喘中，IL-4介导初始T细胞向Th2细胞分化[36]；IL-13驱动B细胞类别转换产生IgE[36-37]；IL-5主要驱动嗜酸性粒细胞分化和迁移促发2型炎症[2]。IL-4和IL-13细胞是驱动2型炎症、维持2型炎症型哮喘患者变态反应的关键和核心细胞因子[2，6，36，38]。

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IL-4：IL-4是1982年Howard等[39]在小鼠胸腺淋巴细胞培养上清液中发现，能诱导B细胞增殖的因子，最初被命名为B细胞生长因子-1(B cell growth factor no.1，BCGF-1)，1986年将其命名为IL-4。IL-4主要由活化的Th2细胞分泌，也可由巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等细胞分泌[20]。IL-4在2型炎症型疾病发生发展中发挥重要调控作用[20]，其主要生物学功能包括：(1)使初始CD4+T细胞向Th2细胞分化，维持Th2的增殖[36]；(2)促进B细胞表达MHC Ⅱ类分子增强其抗原递呈能力[40]；(3)促进抗体类别转换产生IgG1和IgE[37]；(4)参与嗜酸性粒细胞的募集和促炎因子的释放[38]。IL-4R分为Ⅰ型和Ⅱ型2种，其中Ⅰ型IL-4R有α链和γ链[35，41]，由造血细胞表达(淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞等)[35]；Ⅱ型IL-4R有α链和IL-13Rα1链[35，41]，由非造血细胞表达(上皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、角质形成细胞等)[35]。当外源性特异性抗原进入后，IL-4与其复合物相结合，激活JAK/STAT6(janus tyrosine kinase/signal transducer and activator of transcription 6)途径[41]。与IL-4Rα链相关的JAK1和与IL-4Rγ链相关的JAK3作用诱导STAT6活化，将胞外信号转递到胞内诱导下游络氨酸残基磷酸化，直接/间接调控Th2细胞因子表达[37]。

IL-13：IL-13是1989年Brown等[42]在鼠Th2细胞基因表达中发现，并被称为P600蛋白。在1993的美国科罗拉多州举行的细胞因子和细胞因子受体研讨会上被正式命名为IL-13[43]。IL-13主要由活化的Th2细胞分泌，也可由嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、ILC2和肥大细胞分泌[38]。在2型炎症型疾病中，IL-13的生物学功能包括：驱动B细胞类别转换产生IgE[36-37]、促进杯状细胞增生和黏液分泌、激活成纤维细胞、增加支气管高反应性、气道上皮细胞下纤维化等[2，6，38]。IL-13可与IL-13Rα1链、IL-13Rα2链和IL-4Rα链结合，以IL-13α1链的亲和力最低[35]。IL-13与IL-4共用IL-4Rα链，两者有25%的序列相似性[44]。因IL-13与IL-4在促发2型炎症型疾病中发挥部分重叠但是又不完全相同的免疫学特性，所以有研究将IL-13与IL-4称为姐妹基因[2，35]。在2型炎症型哮喘中，IL-13通过与IL-4Rα链/IL-13Rα1链结合，激活JAK/STAT6，诱导络氨酸残基磷酸化，使STAT6形成同源二聚体后直接进入细胞内，通过调控基因表达，促进Th2细胞分泌[37]。

IL-5：IL-5最初被称为T细胞替代因子(T cell replacing factor，TRF)，是1980年Takatsu等[45]发现的一种作用于B细胞的T细胞所分泌的因子。根据其对B细胞的不同作用，TRF同时被称为IgA增强因子(IgA-enhancingfactor，IgA-EF)、B细胞生长因子-Ⅱ(b cellgrowth factor-Ⅱ，BCGF-Ⅱ)和B细胞分化因子-μ(B celldiferentiation factorμ，BCDF-μ)[46]。IL-5主要由Th2细胞分泌，也可以由ILC2、肥大细胞、自然杀伤性 (natural killer，NK)T细胞及嗜酸性粒细胞分泌[20]。在2型炎症型哮喘中，IL-5与受体IL-5R(IL-5Rα链和IL-5Rβc链)结合，通过对骨髓造血干细胞中嗜酸性粒细胞的分化、迁移、活化和存活作用促发2型炎症[47-48]。

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  3.2.2 ILC2：ILC2是固有免疫细胞的一种，缺乏抗原识别受体，最早由Moro等[49]在小鼠肠系膜脂肪中发现，因其具有淋巴细胞特征，故被命名为“自然辅助细胞”(natural helper cells)。同时，Price等[50]在小鼠肺细胞中发现具有与“自然辅助细胞”相同功能的细胞，并命名为“II型多功能辅助细胞”(innate helper type two cells)。2011年，Mjösberg等[51]在人肺、鼻窦、外周血和胎儿肠道细胞内发现其存在，并命名为ILC2。ILC2由共同淋巴样祖细胞(commonlymphoid progenitor，CLP)分化，主要存在于气道及肠道黏膜组织中[52]。在2型炎症型哮喘早期，ILC2对IL-33，IL-25和TSLP等上皮源性预警素产生应答，促进IL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子分泌[53-54]。ILC2的主要效应功能由IL-4、IL-5、IL-9和IL-13介导，促进杯状细胞增生、气道黏液分泌增多、嗜酸性粒细胞增多、IgE同型转换和气道上皮细胞下纤维化[52]。

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综上所述，随着对哮喘研究的逐渐深入，2型炎症型哮喘得到越来越多研究者的关注。2型炎症型哮喘占哮喘患者的50%～70%，且大多涉及重症哮喘患者。因此，了解2型炎症型哮喘表型、定义及发病机制等特性，对于临床哮喘患者的诊断和治疗意义重大。

来源于中华临床免疫和变态反应杂志

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