抗抑郁药禁用于神经内分泌肿瘤患者？| 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了天津市安定医院 孙达亮主任及郑州大学第一附属医院 宋学勤主任，围绕抗抑郁药用于神经内分泌肿瘤（NET）患者的安全性展开了讨论。
神经内分泌肿瘤（NET）是一类罕见的癌症，最常见的来源是呼吸道和消化道，苹果公司前CEO史蒂夫·乔布斯（Steve Jobs）即死于该病。基于肿瘤是否具有激素分泌功能及有无激素引起的临床症状，NET被分为非功能性和功能性两大类。
类癌综合征（CS）是过量产生的5-HT和其他血管活性物质（如组胺、速激肽和前列腺素）进入体循环后产生的一系列症状，主要与位于远端小肠和近端结肠的肿瘤相关。其典型症状包括：面部颈部和上部胸部的间歇性潮红，并伴有轻微的灼烧感，可自行消退；分泌性腹泻，从短时间到30多天不等，通常为水样便而非血性便。
NET患者共病抑郁症的比例很高，常需使用抗抑郁药，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）等。然而，NET可分泌包括5-HT在内的一系列血管活性物质，这些物质常与类癌综合征相似的一系列症状（如潮红和腹泻）有关。因此一些学者认为，NET患者不能使用抗抑郁药物。
为进一步明确NET患者使用抗抑郁药的安全性，Isenberg-Grzeda E等人于2018年在《欧洲肿瘤外科杂志》（European Journal of Surgical Oncology）发表了一项综述，纳入了2008年1月至2015年4月间于纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）处方抗抑郁药的高分化NET患者，主要评价指标为使用抗抑郁药的时间及终止抗抑郁治疗的患者比例。
主要结果：
▲ 该研究纳入的92例患者中，有16例（17.4%）患者合并类癌综合征（10例回肠肿瘤，1例十二指肠肿瘤，1例空肠肿瘤，4例未知原发灶），76例（82.6%）患者不合并（41例肺肿瘤，9例胰腺肿瘤，8例回肠肿瘤，5例十二指肠肿瘤，5例阑尾肿瘤，2例未知原发灶，1例空肠肿瘤，5例其他）。
▲ 合并类癌综合征的患者使用抗抑郁药的中位时间为11.6个月，未合并类癌综合征的患者使用抗抑郁药的中位时间为14.3个月。
▲ 停用了抗抑郁药的患者共有31例（33.7%），但是其中大多数（58%）没有特定原因。
▲ 处方抗抑郁药后，并没有患者发展为类癌综合征，也没有患者发生类癌危象。
研究者指出，随着NET发病率和患病率的不断增加，抗抑郁药的使用必将在NET的管理中发挥越来越重要的作用，而目前相关指南对NET患者使用抗抑郁药的安全性方面尚存很大不足。本研究结果不支持既往研究显示出的「SSRI类药物禁止在NET患者中使用」这一推荐，提示无论是否合并类癌综合征，某些抗抑郁药在NET患者中使用都是安全的。
文献索引：Isenberg-Grzeda E, Macgregor M, Bergel A, et al. Antidepressants Appear Safe in Patients with Carcinoid Tumor: Results of A Restrospective Review[J]. European Journal of Surgical Oncology, 2018.
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
NET是一种发病率很低的疾病，且常伴有抑郁发作。但NET可伴发类癌综合征（CS），导致是否能够在NET患者（尤其是伴发CS）中处方抗抑郁药一直存在争议，这涉及到使用抗抑郁药的安全性问题。该研究应用病例对照研究方法，将伴和不伴有CS的两组患者进行了对比，将处方抗抑郁药作为暴露因素，与既往几项发表的病例报告不同，该研究结果显示处方抗抑郁药对伴有抑郁的NET患者是安全的，即不增加发生CS的风险。
作为一种回顾性研究，该病例-对照研究的优点就是能够对NET伴发CS这种少见病、潜伏期长的疾病的危险因素（如服用抗抑郁药）进行探索，可以依据现有病历记录进行分析进而得出结论。因此，针对这一主题，这是一项很有创意的研究，科学地回答了NET患者服用抗抑郁药是否安全这一争议问题。针对这一领域，这是一项很实用的研究，因为该领域的相关研究很少，多数为病例报告。但NET患者伴发的抑郁问题确实影响了患者的生存质量和接受后期治疗的依从性，因此，临床医生迫切需要知道对该类患者人群处方抗抑郁药是否安全。
当然，任何研究设计都不是完美无缺的。该项研究存在一些限制性因素，如病例组样本量偏小，且针对病例组患者，肿瘤科医生会尽可能不用或者少用抗抑郁药以减少消化道不良反应，这种内在的临床处理过程会缩小暴露因素对结果的影响。当然，还存在选择性偏移、回忆偏移等因素，这会在一定程度上影响统计结果。
总体上说，该项研究对抗抑郁药在NET伴有CS患者中的使用上无疑是释放了积极的信号，这一点是非常实用的。
我个人曾在综合医院会诊过2例类似病例，具体病情无法回忆，但记得两例均有不同程度的CS引起的功能性症状，主要是消化道症状。为了避免加重消化道症状，2例患者均接受了150mg/日的安非他酮治疗，之后抑郁症状也获得了改善，同时没有因为不良反应而停药或者减量。
除需要处理抑郁发作外，还需要考虑到患者本身伴发的CS症状，这里面有非功能性症状和功能性症状，涉及胃肠道反应居多。除此之外，鉴于该类患者常合并复杂的躯体状况及用药情况，还需要考虑回避某些临床状况和药物相互作用以免加重躯体病情，如低钠血症、骨髓抑制造成的血象异常、出血风险等。针对使用阿片类药物及麻醉剂的患者，应避免使用单胺氧化酶抑制剂（MAOIs），此类药物发生相互作用的风险较高。针对白细胞低的患者，应避免使用米氮平和米安色林，上述药物存在诱发粒细胞缺乏的风险。针对血小板低的患者，应避免使用SSRIs，此类药物可升高出血风险。针对虚弱的老年患者，尤其是女性，应避免使用SSRIs，此类药物存在诱发低钠血症的风险。针对使用芬太尼、曲马多、昂丹司琼的患者，应避免使用SSRIs或SNRIs，此类联用可诱发5-HT综合征。针对存在化疗所致恶心的患者，应避免使用SSRIs，此类药物本身即可诱发恶心。
NET患者伴抑郁的发病率和患病率较高，目前关于抗抑郁药物在NET患者中使用安全性的研究较少，抗抑郁药物种类，剂量等因素在NET患者中的安全性研究甚少。Elie Isenberg-Grzeda等通过对服用抗抑郁药物的高度分化NET患者的研究进行回顾性分析，主要评价抗抑郁药物持续服用时间和停用抗抑郁药物的频率，探讨NET患者使用抗抑郁药物的安全性，发现了NET患者无论是否合并类癌综合征，抗抑郁药物在治疗NET患者中是安全的，这与既往研究显示的「SSRI类药物禁止在NET患者中使用」不一致。
随着NET的发病率和患病率逐渐增加，NET是伴抑郁的发病率也逐渐增加，抗抑郁药物的使用在NET患者中越来越重要，本研究具有很好的临床应用前景。但本研究样本量较小，说服力较弱，希望后续能加大样本量，开展多位点临床研究，进一步明确抗抑郁药物在NET患者中的安全性。
就我个人的诊治经历而言，任何疾病伴随抑郁是否应用抗抑郁药物，首先需要考虑安全性，这也是我支持类似研究的原因。其次，在确定应用抗抑郁药物安全性的基础上，需要权衡利弊，权衡抗抑郁药物所带来的治疗作用与其所带来的不良反应，在考虑前两者的前提下，以提高患者生活质量为目的。
对于抑郁症合并NET的患者，治疗时应考虑：（1）明确诊断，NET容易误诊，且抑郁症常常伴有内分泌的改变，需明确诊断；（2）如果同时存在，在治疗NET的基础上加用抗抑郁药物，期间密切监测不良反应；（3）根据NET患者抑郁的严重程度，权衡利弊，如果抑郁程度较轻，优先选择心理治疗；（4）根据患者的年龄及基础状况，选择抗抑郁药物及其使用剂量，优先考虑安全性。
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