[研究]丘脑前核电刺激治疗难治性癫痫的历史与展望-王雪原 遇涛 |宣武功能神外专栏第14期

[研究]丘脑前核电刺激治疗难治性癫痫的历史与展望-王雪原遇涛 |宣武功能神外专栏第14期

2018-02-14 更多资讯▶ 神外前沿

丘脑前核电刺激治疗难治性癫痫的历史与展望

作者：北京市功能神经外科研究所 王雪原遇涛

癫痫在世界范围的患病率为0.5～1%，其中20～ 40% 服用多种抗癫痫药物治疗不理想，被归为药物难治性癫痫。这些患者中，适合外科切除手术的占60%，有15～40% 的患者手术治疗仍不能得到有效控制。脑深部电刺激术（Deep brain stimulation, DBS）是一种新兴的治疗手段，在运动障碍病治疗上取得了成功，其安全性和有效性得到了广泛认可。

由于它具有可调节和可逆性的优点，采用该方法治疗的疾病谱正在扩大，包括抽动秽语综合症、抑郁症、疼痛等。神经电刺激术治疗癫痫最早可能开始于上世纪50 年代。其中丘脑前核（anterior nucleus, AN）DBS 治疗癫痫已经在包括我国在内的多个国家通过认证。

在二十世纪八十年代，Cooper 和Upton最早开始采用AN DBS 治疗药物难治性癫痫，第一例就取得了令人鼓舞的效果。1987 年Upton 等报道了双侧AN 长期刺激使6 例患者中的4 例发作频率减少。1988 年Sussman 等以摘要形式报告了5 例药物难治性癫痫行ANDBS 随访1-2 年的结果，其中3 例癫痫发作明显改善。2002 年Hodaie 等报告了5 例行ANDBS患者发作频率平均减少49.1%，其中发作减少最高为89%，该患者为右额异常放电最明显，临床表现为复杂部分性发作及继发强直阵挛发作，但是不能除外微毁损效应，因为未开机时即有发作减少。2004 年Kerrigan 等观察了接受双侧丘脑前核刺激治疗的5 例患者，其中4 例具有显著的临床发作严重程度的减轻，特别是继发全面强直发作和复杂部分性发作显著减少。Lee 等报道3 例患者术后发作频率减少75.4%。

2007 年Lim 等报告了4 例病人平均随访43.8 个月的结果，显示AN 刺激后发作平均减少49%，其中2 例病人发作减少>60%。同年Osorio 等报道4 例颞叶内侧癫痫，AN 高频刺激使发作频率减少75.6%。Samadani 和Baltuch 报告了5 例行AN DBS的癫痫患者（Hodaie 等研究中的同组患者）平均随访15 个月时发作减少了56%，其中2名患者发作减少>75%。2010 年《Epilepsia》发表了重量级文献，即Fisher 等组织的一项多中心随机对照研究（Stimulation of theAnterior Nucleus of Thalamus for Treatmentof Refractory Epilepsy (SANTE) trial），该研究开始于2003 年，包含美国和加拿大17 个癫痫中心，2 年随访了110 例病例，结果显示AN 高频刺激使110 例患者发作频率减少41~56%，在双盲阶段，刺激组对复杂部分性发作的改善为36.3%，对照组为12.1%。揭盲阶段的随访显示，术后13 个月时发作平均减少44%，25 个月时减少57%。

该研究中发现颞叶起源的效果好，而弥漫性、额、顶或枕起源的效果不佳。这项研究证实双侧AN 电刺激对癫痫发作的控制有稳定的疗效，这也是迄今为止进行的一项最大规模的DBS 治疗癫痫的研究。最近该研究的5 年随访显示，癫痫发作的获益可能持续5 年以上，第5 年时发作平均减少达69%。

SANTE 研究之后，2010 年Andrade 等报告了2 例Dravet 综合征的患者行AN DBS的10 年随访结果，1 例患者（即Hodaie 等研究中的患者5，早期未确诊Dravet 综合征）继发全身强直阵挛发作减少达99.2%（根据作者描述计算得出），但是偶发的肌阵挛未见缓解。2012 年韩国学者Oh 等报告了9 例难治性癫痫患者AN DBS 随访1 年后平均发作减少57.9%。

同年Lee 等报告了15 例药物难治性癫痫患者平均随访27 个月的结果，显示平均发作减少70.4%。2015 年意大利学者报告了6例行AN-DBS 的药物难治性癫痫患者，均为复杂部分性发作，结果显示3 例边缘系统起源的患者中发作减少>50%，在边缘系统外有病灶且发作后期累及边缘结构的患者效果不佳。早期并没有研究分析AN DBS 患者临床疗效与刺激靶点之间的关系，随着影像重建技术的进步，这类的研究开始出现。例如2016年Wu 等分析了SANTE 研究中部分患者的影像资料，显示刺激电极仅有少数触点位于AN中，其余电极位于AN 外侧。

同年Lehtimaki等的研究分析了15 例癫痫患者的30 侧AN 电极的最佳位置，通过比较不同疗效患者的触点坐标，结果显示位于前上部的触点抗癫痫作用最大。加拿大的研究组也得出类似的结论，其报道四个触点中靠上的触点显示出更好的临床疗效。

加拿大的研究组还分析了AN DBS 术后发作控制的模式，16 例患者中有9 名患者的微毁损作用达2-4 月，持续最长的一名患者达3年，11 例患者发作减少>50%。Lim 等人的研究注意到，4 位患者在非盲试验阶段存在微毁损效应。在本研究所的患者中也可以见到微毁损效应，术后3 个月未开机时就存在发作频率减少。

目前，北京功能神经外科研究所已完成20 余例药物难治性癫痫患者的AN DBS，患者显示出不同程度的发作次数减少和/ 或发作程度减轻，长期疗效在进一步随访中。左下图显示一例双侧边缘系统起源癫痫患者应用图像处理软件重建的电极位置，该患者随访达4 年以上，获得长期缓解。

临床可用的新植入设备为临床研究提供了新的研究方向，比如带有脑电图记录功能的DBS 设备。2015 年梅奥诊所Van Gompel等医生采用不同于以往经脑室和侧入路的新入路- 即经顶下枕外侧的后入路放置AN 电极，有2 例难治性癫痫患者术后发作减少大于50%，由于采用了能同步记录海马电极脑电图的DBS 设备，可以通过海马诱发电位确定刺激的最佳触点，有趣的是他们采用的刺激频率也与以往的研究不同，1 例采用的7Hz，另1例采用的8Hz。

2016 年《Epilepsia》发表的关于DBS 刺激参数的动物研究显示，采用与癫痫发作终止前相同的频率进行丘脑和海马刺激，能够快速终止癫痫动物模型的癫痫发作，显示出比其它频率刺激更为有效，而这其中多数刺激频率为7Hz 和15Hz。由此可见，尽管AN DBS 对癫痫中的作用具有很多的临床验证，但是研究最佳的刺激靶点以及刺激参数仍具有很强的临床意义。

临床研究同时表明，了解已显示出长期益处的患者的临床特征，可能有助于确定该手术的功效。术后的丘脑和头皮EEG 记录对于研究癫痫发作的机制和丘脑电刺激的机制都有很大帮助。由于癫痫患者组成的复杂性，更有针对性的选择边缘系统起源的癫痫患者，将有希望获得更佳的临床效果。