协和神外| 复发胶质母细胞瘤联合用药重大进展 贝伐单抗联合伊立替康或剂量密集替莫唑胺的临床试验积极有效

协和神经肿瘤周刊

第18期 

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，治疗复发胶质母细胞瘤的II期临床试验，终现重大进展。

近年来，一项美国的随机双臂II期临床试验落下帷幕。其结果在2017年1月发表于Journal of Neuro-oncology，第一作者为美国国家卫生研究院国家癌症研究所神经肿瘤科的Gilbert MR博士，通讯作者为美国马里兰大学的Mehta M博士。

这一试验共纳入123名年龄在18岁以上的复发或进展胶质母细胞瘤或胶质肉瘤患者，分别接受了贝伐单抗联合伊立替康治疗及贝伐单抗联合剂量密集替莫唑胺治疗的方案。

证实了贝伐单抗联合伊立替康治疗的效果，并证实了贝伐单抗联合剂量密集替莫唑胺治疗的活性，前景较乐观。

文章原文链接：

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11060-016-2288-5

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编译者按

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复发性胶质母细胞瘤是一类恶性程度较高的脑肿瘤，血管生成是其特点之一。利用贝伐单抗靶向抑制VEGF通路可有效提高患者无病生存期，但对患者总生存期尚无明显提升，故联合用药成为了目前的研究热点。

贝伐单抗联合伊立替康或剂量密集替莫唑胺治疗复发性胶质母细胞瘤 (rGBM):II期临床试验（RTOG 0625）胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）恶性程度很高，且复发率接近90%。复发性胶质母细胞瘤(recurrent glioblastoma, rGBM)预后较差，中位生存期仅为8-10个月。由于rGBM存在固有治疗耐药性，以及肿瘤广泛浸润导致药物难以有效越过血脑屏障，目前大多数治疗方案均不理想。GBM的显著特征为血管生成，也有研究表明靶向参与肿瘤血管生成的内皮细胞可使血管正常化,改善区域血流量,减少水肿，并进一步提高药物递送的效果。

贝伐单抗（Bevacizumab）是一种针对人血管内皮生长因子(VEGF)的重组人源化单克隆抗体，已被批准应用于rGBM，且已有多个临床试验描述了贝伐单抗单药使用或联合伊立替康治疗在rGBM中的应用，均报告了较高的客观反应率和延长的6-m PFS。然而贝伐单抗单药使用仅能延长无进展生存期，对总体生存期并无明显改善，故贝伐单抗与细胞毒性化疗药物的联合使用是目前的研究热点，也是可能提高rGBM患者生存现状的方向。

本次II期临床试验贝伐单抗联合伊立替康治疗组主要终点为6个月时无进展生存期(6-m PFS), 贝伐单抗联合替莫唑胺治疗组主要终点为安全性和治疗相关不良反应。次要终点方面，贝伐单抗联合伊立替康治疗组为总生存率（OS）、客观反应率（ORR）和治疗相关不良反应，而贝伐单抗联合替莫唑胺治疗组为6-m PFS，OS和ORR。将6-m PFS≥35%定义为治疗有效，本次试验中，两个治疗组6-m PFS均超过35%，贝伐单抗联合伊立替康治疗组为38.6%，贝伐单抗联合替莫唑胺治疗组为39%，证实了贝伐单抗联合伊立替康治疗的效果，并证实了贝伐单抗联合剂量密集替莫唑胺治疗的活性。治疗总体毒副反应中等，在药物副作用的预期范围内，前景较乐观。

本次研究旨在确定贝伐单抗相关联合用药方案的有效性和安全性。贝伐单抗联合伊立替康治疗组和贝伐单抗联合剂量密集替莫唑胺治疗组均达到试验主要终点及次要终点，且治疗总体毒副反应中等。试验中涉及的药物（贝伐单抗、伊立替康和替莫唑胺）可及性高，易于购买使用。且试验证明即使替莫唑胺一线治疗失败的患者，使用贝伐单抗联合剂量密集替莫唑胺方案仍有效。同时，试验中未特别说明rGBM患者MGMT甲基化状态，需要进一步研究不同肿瘤亚群患者的预后情况。

研究方法

本次临床试验入组标准包括复发或进展性GBM或胶质肉瘤患者，均需提供书面知情同意书。试验入组对之前的治疗方案程数无限制，曾接受过同位素间质内放射治疗、立体定向放射外科治疗或Gliadel®wafers治疗的患者需组织病理证据确证肿瘤复发。入组患者年龄需大于18岁，Karnofsky评分大于70，收缩压小于160mmHg或舒张压小于90mmHg。患者肾脏、肝脏功能和血液系统状态需正常。患者需在入组前5天内稳定或减少糖皮质激素的用量，可使用华法林或低分子肝素全身抗凝。主要排除标准包括：正在进行肝酶诱导抗惊厥治疗的患者；MRI提示急性肿瘤内出血的患者；近期（6个月内）发生心肌梗死、不稳定性心绞痛、无法控制的高血压、脑卒中或短暂性脑缺血发作；入组后28天内发生过腹部脓肿、瘘或胃肠道穿孔。

最最终的患者共有123名（表1），63人随机分配至贝伐单抗联合剂量密集替莫唑胺治疗组，60人随机分配至贝伐单抗联合伊立替康治疗组，贝伐单抗治疗剂量为每2周10mg/kg，伊立替康治疗剂量为每2周125mg/m2，剂量密集替莫唑胺治疗的患者在28天周期的第1-21天，以75 mg/m2的剂量进行治疗。最终完成试验的分别有60人和57人。当患者出现病情进展、不可接受的毒性反应或患者自愿退出时停止治疗。

表1 患者的基线数据及临床特征

生存分析

在主要终点，即6个月时无进展生存期(6-m PFS)方面，试验发现贝伐单抗联合替莫唑胺治疗组患者的6-m PFS为39%(23/59)，而贝伐单抗联合伊立替康治疗组患者的6-m PFS为38.6%(22/57)。在总体生存期方面，中位OS为9.4个月，1年总体生存率和2年总体生存率分别为33.3%和4.8%（图1）。在中位PFS和总生存率(OS)方面，贝伐单抗联合替莫唑胺治疗组患者分别为4.7 (95% CI 3.5, 6.3)和9.4个月(95% CI 6.7, 10.7)，贝伐单抗联合伊立替康治疗组患者分别为4.1 (95% CI 3.4, 6.1)和7.7 (95% CI 6.7, 9.1)个月

在病情进展方面，贝伐单抗联合替莫唑胺治疗组患者的客观响应率（ORR）（完全缓解CR+部分缓解PR）为19.0%，贝伐单抗联合伊立替康治疗组患者ORR则为27.8%。

图1 贝伐单抗联合替莫唑胺治疗及贝伐单抗联合伊立替康治疗的Kaplan-Meier曲线。上：无进展生存期（PFS），下：总体生存期（OS）；实线：贝伐单抗联合替莫唑胺治疗组；虚线：贝伐单抗联合伊立替康治疗组

不良反应

总体而言，两种治疗耐受性均可接受，且报道的不良事件与复发胶质瘤患者中贝伐单抗治疗的既往报道一致。可能与替莫唑胺（如骨髓毒性）和伊立替康（如腹泻、便秘和疲劳）有关的不良反应的发生率和严重程度与预期一致。在贝伐单抗联合替莫唑胺治疗组中，出现的5级严重不良事件为多器官衰竭1.7%(1/59)；在贝伐单抗联合伊立替康治疗组中，出现了三种5级严重不良事件，包括死亡（原因未明确说明）1.8%(1/57)、出血性休克1.8%(1/57)和感染1.8%(1/57)。

表2 治疗相关不良反应发生率

a 消化道穿孔 b贝伐单抗联合替莫唑胺治疗组5级严重不良事件为多器官衰竭；贝伐单抗联合伊立替康治疗组中为死亡（原因未明确说明）、出血性休克和感染。

小结

这一双臂随机II期临床试验证实了贝伐单抗联合伊立替康治疗对rGBM患者具有显著的活性，也为此前发表的单机构临床试验报告提供了重要的确认和支持，证实了其结果不是来自三级护理中心可能发生的患者选择偏差。试验的另一个主要目的是检测贝伐单抗与替莫唑胺联合用药的安全性，并证实治疗相关的不良事件发生率低于预设的阈值。该研究实现了所有终点，两臂的6-m PFS均超过了预先设定的35%的阈值，且两种方案的毒性均在可接受的阈值之内。

这些结果既证实了贝伐单抗联合方案对rGBM的疗效，也为新诊断GBM随机研究的开展和实施提供了重要的安全数据。需要注意的是，本研究针对贝伐单抗的联合方案，只可证明联合用药的效用，而不能有效说明联合用药效果好于贝伐单抗单药。

复发问题在恶性胶质瘤中发生率高，对患者的生存时间和生活质量都有着很大威胁。这一临床试验也启示我们联合治疗在rGBM治疗中意义深远，从而不仅延长患者的无病生存期，更能延长总生存期。

目前，贝伐单抗仍主要作为一种挽救性药物使用。同时，这一研究未考虑患者MGMT甲基化情况，进一步试验可关注不同肿瘤亚组的疗效，可针对性提高患者生存率及无进展生存期。

本期作者

北京协和医院神经外科，北京协和医学院临床医学八年制2014级博士生 陈雯琳

本期编审

北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授，医学博士、留美博士后

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