2016克罗恩病诊治欧洲循证共识意见（十二）
克罗恩病术后预防复发的治疗。
翻译｜重庆医科大学附属第一医院消化内科 罗玲
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
往期回顾：
2016克罗恩病诊治欧洲循证共识意见
第二部分 外科治疗和特殊情况的处理
第十二节 克罗恩病术后预防复发的治疗
8.4
医学预防
ECCO 共识 8F
应告知每一位克罗恩病患者吸烟的危险，同时也应该鼓励和支持克罗恩病患者戒烟。
一项包含16个研究涉及2962个患者的荟萃分析显示，吸烟者的临床发病风险会增加2倍，10年内术后复发的风险增加2.5倍，并且有趣的是，戒烟者的临床术后复发率与从未吸烟者相似。多个随机临床试验已经证实了吸烟在术后复发中的关键作用。
ECCO 共识 8G
具有至少一个术后复发高危因素的回结肠切除术患者推荐行预防治疗。为了预防术后复发，常选择巯嘌呤类药物或抗肿瘤坏死因子类的生物制剂。单独回肠切除术的患者可选择大剂量美沙拉嗪预防术后复发。咪唑类抗生素对行回肠结肠切除术的病人有预防术后复发的作用，但其耐受性不如其他药物。
近期一个多中心、随机试验显示，按照术后复发的临床风险采用相应的治疗方案，尽早行结肠镜检查，一旦发现疾病复发则采用升阶梯治疗方案，其治疗效果优于仅为预防克罗恩病术后复发而采用的常规治疗。
ECCO 共识 8H
应该推荐长期预防治疗。
8.4.1 美沙拉嗪
7组对照试验评估了美沙拉嗪在术后预防复发方面的作用。2009年的一篇荟萃分析汇集了5个有意义的随机对照试验的结果，与安慰剂相比，美沙拉嗪可以减少临床复发的相对风险，却没有明显减少任一内镜下复发的相对风险，然而其中一些研究是开放性的。迄今为止一个最大的多中心对照试验共招募了318位患者，随访18个月后发现，美沙拉嗪4g组与安慰剂组的累计临床复发率分别为24.5%和31.4%，结果并没有显著性差异。
8.4.2 柳氮磺胺吡啶
Ewe 等人研究了232例克罗恩病患者应用柳氮磺胺吡啶与安慰剂预防术后复发的作用。口服柳氮磺胺吡啶一年后（通过临床、影像学检查或者内镜任一方式来确定是否复发），患者术后的复发率与安慰剂组相比有一些差别，但因脱漏明显（随访的明显减少以及由于超过时间点而退出试验）使得之后的结果难以解释。
8.4.3 皮质类固醇
两个研究观察了口服布地奈德预防术后复发的作用。Hellers 等人将130例患者随机分为布地奈德组（6 mg/天）或者安慰剂组，并观察12个月。第二项研究观察了布地奈德（3 mg/天）和安慰剂对克罗恩病术后临床及内镜下复发的影响。将结果（212例患者）放在一起分析发现，布地奈德组与安慰剂组相比，严重的内镜下复发的相对风险没有显著性差异。
8.4.4 抗生素
60例患者在外科手术后服用甲硝唑（20 mg/kg/天）3个月。之后随访一年发现，甲硝唑可以明显减少严重的内镜下复发，尽管作用不能维持超过12个月以上，但其最重要的效应是推迟了临床复发。80例克罗恩病患者术后服用奥硝唑（1g/天）一年，结果显示奥硝唑可有效预防术后复发，但奥硝唑仅能降低一年内再次临床复发，却不能降低2年或3年的临床复发。对这两种抗生素患者都没有良好的耐受性，并且一旦停止治疗，就不能再维持其预防复发的作用。基于上述发现，咪唑类抗生素预防术后短期复发的效果明显，至少推迟了术后复发的时间，但是由于其常见副反应，患者通常无法长期使用。在预防术后复发方面，环丙沙星不比安慰剂更有效。
8.4.5 巯嘌呤类药物
硫唑嘌呤/巯嘌呤
尽管现有数据有争议，仍广泛推荐使用巯嘌呤类药物（硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤）以减少术后复发的相对危险。第一个研究显示在预防临床术后复发方面，6-巯基嘌呤（50 mg/d）比安慰剂和美沙拉嗪更有效。第二个前瞻性研究将142例患者随机接受24个月的硫唑嘌呤（2 mg/kd/d）或美沙拉嗪（3 g/d）治疗，结果显示两组的临床复发及手术复发数据相似，然而，亚组分析显示硫唑嘌呤对先前做过切除手术的患者有更好的预防复发的作用。Herfarth等人发现硫唑嘌呤(2.0-2.5 mg/kg/d)和美沙拉嗪(4 g/d)治疗的失败率同样高。D 'Haens等人比较了联用硫唑嘌呤(12个月)及甲硝唑(3个月)与单用甲硝唑对81例有术后复发高危风险患者的疗效。治疗3个月时，两组的内镜下复发率没有区别；然而，到12月时，硫唑嘌呤组内镜下复发率(55%）比安慰剂组(78%）显著降低。另一项试验中，39名患者接受硫唑嘌呤(50 mg/d)或美沙拉嗪 (3 g/d)治疗，两年时内镜下复发没有显著差异，然而本次试验硫唑嘌呤用药剂量低于克罗恩病治疗的推荐剂量。Reinisch等人将有内镜复发(Rutgeerts评分≥i2)的78例克罗恩病患者随机分为硫唑嘌呤（2-2.5 mg/kg）和美沙拉嗪 （4 g/d）两组，结果发现两组的治疗失败率(定义为CDAI≥200或比基线增加≥60分)在第一年没有差别，但是硫唑嘌呤组的内镜评分(减少≥1)有显著地下降，同时有更低的严重内镜下损害(≥i3)。两组在内镜下黏膜愈合方面没有差别。
来自Cochrane数据库的荟萃分析比较了硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤与美沙拉嗪预防术后复发的作用，结果显示，与美沙拉嗪相比，硫唑嘌呤没有显著增加术后12个月内临床复发的相对危险，美沙拉嗪却显著增加了内镜复发的相对危险。同美沙拉嗪相比，在预防严重的内镜下复发方面硫唑嘌呤并没有更多优势。Peyrin-Biroulet 等人的荟萃分析显示，术后一年总体分析发现，与对照组相比，巯嘌呤类药物能更有效地预防术后临床复发及严重的内镜下复发(i2-i4)，却不能预防非常严重的术后复发。如果只考虑与安慰剂组比较的实验研究，嘌呤类似物对于术后一年临床复发和内镜复发的疗效优于安慰剂组。
8.4.6 抗-TNF类生物制剂
一项随机对照预试验显示英夫利昔能有效预防术后复发。24例回结肠切除术后的克罗恩病患者随机接受静脉注射英夫利昔（5 mg/kg）或者安慰剂，治疗在术后4周内开始，而后每8周一次维持一年。与安慰剂组（85%）相比，英夫利昔组的1年（选择为初始终点）内镜下复发率（9%）显著降低。在临床缓解作用方面，英夫利昔组（80%）与安慰剂（54%）的作用相当。在至少4年的随访中，有5例患者停用了英夫利昔，这几位患者都有内镜下复发，其中4例患者还再作了另一次手术。与之相反，7例坚持使用英夫利昔的患者，没有一例再行手术，并且都维持了相同的内镜下评分。在另一个试验中，31例克罗恩患者术后接受英夫利昔治疗（5 mg/kg，维持36个月）或不作治疗，12个月后英夫利昔组有更高的内镜下缓解率，英夫利昔组和安慰剂组的缓解率分别为：78.6%和18.8%，但是1年后的CDAI评分（初始终点）两组相似。Serrentino等人在一个开放试验中，联用英夫利昔（5 mg/kg）和口服甲氨蝶呤（10 mg/周）治疗7例克罗恩病患者，并将他们与16例用美沙拉嗪（2.4 g/天）的克罗恩病患者进行比较。2年后英夫利昔/甲氨蝶呤联合组没有一例出现内镜下的复发，而75%美沙拉嗪组的患者出现临床或内镜下的复发。长期随访发现，英夫利昔治疗3年后停药的12名患者中，83%患者在4个月后出现内镜下的复发，但再次使用英夫利昔治疗仍可诱导缓解。
最近一项多中心随机对照试验评估了英夫利昔在297例克罗恩病患者中预防术后复发的作用，结果显示在术后76周预防临床复发方面与安慰剂组对比无明显优势，但是可以减少内镜下复发。在76周和76周以前，与使用安慰剂相比，英夫利昔组临床复发的患者数更少，但其差别不具有统计学意义（英夫利昔组术后复发率为12.9%，安慰剂组为20.0%；英夫利昔组ARR数值为7.1%；95%可信区间:1.3%-15.5%；P=.097）。与安慰剂组相比，英夫利昔组内镜下复发的患者数量显著减少（英夫利昔组内镜下复发率为30.6%，安慰剂组为60.0%；英夫利昔ARR值为29.4%；95%可信区间为18.6%-40.2%；P<.001）。此外，如果仅仅以内镜下Rutgeerts评分>i2为标准，英夫利昔组内镜下复发的患者数量显著减少（英夫利昔组内镜下复发率为22.4%，安慰剂组内镜下复发率为51.3%；英夫利昔组ARR数值为28.9%；95%可信区间：18.4%-39.4%；P<.001）。
在一项多中心前瞻性观察研究中，29例行回肠或回结肠切除术且有术后复发高危风险的患者接受了阿达木治疗（起始诱导剂量为160/80mg，之后每两周40mg维持）。术后一年内镜下复发率（≥i2）为20.7%。一项开放预试验选用8例有高危风险的患者在术后14天接受阿达木治疗，12.5%患者在6个月后出现内镜下复发（≥i2）。Savarino等人将51例接受过回结肠切除术的克罗恩病患者随机分组，分别于术后两周开始接受阿达木（每两周160 mg/80 mg/40 mg），硫唑嘌呤(2 mg/kg/d)或美沙拉嗪(3 g/d)治疗并随访两年。与硫唑嘌呤（64.7%）和美沙拉嗪（83.3%）组相比，阿达木组的内镜下复发率（6.3%）明显降低。此外，与硫唑嘌呤（64.7%）和美沙拉嗪组（50%）相比，阿达木组患者临床复发率（12.5%）明显降低。最近完成的一项多中心试验共纳入101位具有疾病复发高危因素的患者（吸烟、穿透性疾病、二次以上手术），试验结果显示，阿达木预防术后早期内镜下复发的作用优于巯嘌呤类药物。尽管试验数据有限，但通过间接比较研究显示，抗肿瘤坏死因子单抗类生物制剂是目前最有效的预防术后复发的药物。
8.4.7 其他治疗
5个研究分别评估了约氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、合生元鸡尾酒益生菌2000’和VSL#3这些益生菌在术后预防复发方面的作用。最近一个试验显示术后早期应用VSL#3有较弱的预防术后复发的作用。另一个随机对照试验发现，58例回结肠切除术后患者皮下注射重组人IL-10，应用12周也无法预防内镜下复发。
（本文仅供学术交流）
（校对：王新颖，整理：夏璐）
译者介绍
罗玲，重庆医科大学附属第一医院消化内科，北京医学奖励基金会炎症性肠病专家委员会委员，吴阶平医学基金会中国炎症性肠病联盟委员，重庆市医学会睡眠医学学组专委员第一届委员会委员；重庆市心理卫生协会身心健康专委会委员。罗玲医师是重医附一院炎症性肠病多学科团队的主要成员，与相关人员一起将重医附一院IBD相关内镜、病理、CTE、MRE等检查按诊疗指南进行了规范；重医附一院炎症性肠病团队在重庆市率先开展了腹腔镜全结肠切除及回肠肛管储袋式吻合、腹腔镜右半结肠切除+回结肠吻合术、B超或CT下腹腔脓肿引流、内镜下治疗等手术，为我们的IBD患者提供了强有力的支持；将重医附一院数百余例炎症性肠病患者的信息进行总结，建立了数据库并拟定逐一随访；将具有术后复发高危因素的CD患者用免疫抑制等药物进行了预防复发，改变了既往多位患者未用药物预防，多次复发多次手术的情况。相信教育是最好的药物，建立3个重庆IBD之友微信群，长期在微信群里为数百患友解答问题；举办过多次IBD患教活动。一直在努力学习完善自己，未来希望能为IBD患者提供更好的服务。