治疗急性髓系白血病的新途径——靶向多信号通路

急性髓系白血病(AML)是成人最常见的急性白血病，也是儿童第二常见的急性白血病。尽管如此，在过去的几十年里，存活率几乎没有取得什么改善。这部分是由于急性髓细胞白血病的异质性，需要比传统的细胞毒性化疗更有针对性的治疗方法，而传统的细胞毒性化疗在过去50年里一直是治疗的主流。在过去的20年里，研究一直在通过研究与AML细胞增殖和存活独特相关的分子途径来多样化治疗AML的方法。

本文综述了针对细胞凋亡、受体酪氨酸激酶(Rtk)信号转导、Hedgehog(HH)信号转导、线粒体功能、dna修复和c-myc信号转导的新疗法的研究进展。为了更好地理解AML细胞特性的多样性，已经做出了令人印象深刻的努力，在这里，作者重点介绍支持治疗开发的重要临床前研究，并继续推动以AML细胞为靶点的新方法。此外，作者还描述了导致FDA批准新的靶向急性髓细胞白血病疗法的临床研究，以及正在进行的针对急性髓细胞白血病生存通路的新疗法的临床试验。作者还描述了靶向白血病干细胞(LSCs)作为解决急性髓系白血病复发和缓解的一种方法的复杂性，以及LSC生存所独有的靶向途径。这篇综合综述详细介绍了目前对支持急性髓系白血病细胞存活的信号通路的了解，以及干扰它们的特殊方式。

论文ID

题目：Targeting multiple signaling pathways: the new approach to acute myeloid leukemia therapy

译名：靶向多信号通路：治疗急性髓系白血病的新途径

期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy

IF：13.493

发表时间：2020.12.18

通讯作者单位: 韦恩州立大学医学院

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41392-020-00361-x

主要内容

急性髓系白血病中靶向信号通路的研究

细胞凋亡通过两条高度调控的途径线粒体(内在)途径和死亡受体(外在)途径，对确保健康组织的稳态至关重要。细胞凋亡的外在途径是由drs或肿瘤坏死因子(TNF)家族受体启动的，它们是由配体相互作用激活的细胞表面受体。这些受体在外界刺激下被激活，导致caspase 8的募集和激活，最终导致细胞死亡。当细胞承受压力而不能修复损伤时，内源性途径通常以细胞自主的方式启动。固有的凋亡途径由Bcl-2家族蛋白调控，该家族蛋白由高度调控的促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白组成。促凋亡效应因子Bak和Bax是启动细胞凋亡所必需的，当它们被激活时，会在线粒体外膜上形成孔洞。这一过程被称为线粒体外膜通透性，导致细胞色素c(一种促凋亡因子)从线粒体膜间间隙释放到胞浆中。细胞色素c促进凋亡体的组装和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9的激活，最终导致细胞死亡。抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xl和髓样细胞白血病1(Mcl-1))结合、隔离和抑制促凋亡蛋白(Bak/Bax)以防止凋亡。仅BH3蛋白(如Bid、Bim、Bad和Noxa)通过激活促凋亡效应因子或中和抗凋亡蛋白来增强凋亡活性。这些促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白之间相互作用的失衡控制着caspase级联和细胞死亡。

图一：靶向抗凋亡蛋白可诱导急性髓系白血病细胞凋亡

急性髓系白血病中的受体酪氨酸激酶(RTK)信号通路

RTK在调节生长、分化、粘附和细胞死亡的通路中起重要作用，并与癌症的发生和发展有关。RTK由20个不同的子家族组成，包括III类RTK和TAM家族RTK。已发现Ⅲ类RTK对白血病的发生和向急性髓系白血病的转化有重要影响，包括c-kit、CSF1R、FLT3和血小板衍生生长因子受体。在白血病中，Ⅲ类rtk与导致增殖的异常激活有关。具体地说，c-kit和flt3的突变和表达在急性髓系白血病中都是重要的，两者都与较差的预后相关，并且这两种rtk都已成为抗白血病治疗发展的重要靶点。TAM的RTK家族包括Tyro3、Ax1和MERTK，它们是几种天然免疫细胞正常造血所必需的，对血小板活化和稳定至关重要，并且与红细胞生成有关。除了在正常造血发育中发挥重要作用外，TAM RTK还在激活癌细胞的增殖和存活途径方面发挥重要作用，特别是在急性白血病中。所有这三种TAM RTK的过度表达或异常激活，特别是axl和MERTK，已经与血液系统恶性肿瘤有关，并已成为新疗法开发的靶点。

图二：急性髓系白血病中RTKs的抑制作用

结束语

急性髓细胞白血病是一种高度异质性的疾病，尽管最近临床取得了进展，但预后仍然很差。努力的重点是确定重要的信号、代谢和稳态通路，这些通路已经显示出抗白血病疗法的发展潜力。在这里，作者概述了靶向治疗急性髓细胞白血病的多种途径，重点介绍了不同的途径，包括：细胞凋亡、rtk信号、刺猬信号、线粒体呼吸和代谢、DDR、转录调节和免疫治疗靶点等，这些途径包括：细胞凋亡、rtk信号、刺猬信号、线粒体呼吸和代谢、DDR、转录调节和免疫治疗靶点。此外，该领域的最新进展揭示了LSCs在疾病持续和进展中发挥的重要作用，以及针对这一AML细胞群体以改善患者预后的潜在途径。这里强调的目前的临床研究代表了新的急性髓细胞白血病疗法的希望，也证明了产生联合疗法的重要性，以更好地解决急性髓细胞白血病的动态复杂性。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41392-020-00361-x

参考文献

1.Garcia-Manero, G. et al. Pracinostat plus azacitidine in older patients with newlydiagnosed acut

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