​Nature | 科研人员攻破9项巨大癌症治疗挑战之一染色体外DNA的产生和生物学作用

癌症是世界上最大的健康危机之一，因为与某些疾病不同，癌症是一个不断发展的疾病，可以不断逃避和抵制治疗的。

在2020年12月23日《自然》杂志上发表的一篇论文中，加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院描述了被称为“ Chromothripsis；染色体脱色/染色体杀伤”的现象如何破坏染色体，然后最终促进癌细胞生长的方式重新组装。以及染色体破碎如何使癌细胞具有耐药性。

Chromothripsis（染色体杀伤）是一个突变过程，通过该过程，一条或几条染色体的局部和局限基因组区域中会发生数千个成簇的染色体重排，并已知与癌症和先天性疾病有关。Chromothripsis是细胞历史上的灾难性突变事件，涉及其基因组的大规模重排，而不是随着时间的推移逐渐获得重排和突变。 基因组重排是许多癌症的关键特征，它可使突变的细胞生长或生长更快，而不受抗癌疗法的影响。

在chromothripsis过程中，细胞中的一条染色体被破碎成许多碎片，在某些情况下成百上千，然后以重新排列的顺序重新组装。一些碎片丢失了，而另一些则作为染色体外DNA（ecDNA）持续存在。其中某些ecDNA元素可以促进癌细胞生长并形成微小染色体。去年，路德维希癌症研究所加州大学圣地亚哥分校的科学家发表的研究发现，在许多类型的癌症中，多达一半的癌细胞都含有携带促癌基因的ecDNA。在最新研究中利用染色体结构的直接可视化来鉴定基因扩增的步骤以及对甲氨蝶呤耐药的潜在机制，甲氨蝶呤是最早使用的，至今仍被广泛使用的化疗药物之一。与英国威尔康桑格研究所癌症，衰老和体细胞突变负责人彼得·J·坎贝尔（Peter J.Campbell）是本研究共同研究的合作者，该研究小组对产生耐药性的细胞的整个基因组进行了测序，揭示了染色体破碎的开始 ，ecDNA携带基因的形成，证明其赋予抗癌治疗抗性。

科学家还确定了染色体内部基因扩增后，染色质chromothripsis如何驱动ecDNA的形成。Chromothripsis将染色体内扩增（内部）转换为染色体外（外部）扩增，然后扩增的ecDNA可以响应化学疗法或放射疗法对DNA的损伤而重新整合到染色体位置。在癌细胞扩增的DNA生命周期的所有关键阶段，解释了癌细胞如何变得更具侵略性或耐药性。他们鉴定出重复的DNA破碎是抗癌药耐药性的驱动力，以及重组破碎的染色体碎片所必需的DNA修复途径的驱动力，使得合理设计组合药物疗法可以防止癌症患者产生耐药性，从而改善其治疗效果。

Chromothripsis驱动ecDNA的扩增 

最初在对甲氨蝶呤产生抗药性的细胞中鉴定了基因扩增，甲氨蝶呤是一种二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂，已被用作癌症治疗超过50年。 扩增后的DNA可以在称为“双分钟”（DMs），染色体外DNA（ecDNA）的亚型或染色体内同质染色区（HSR）的小的环状DNA中找到。

为了确定早期获得耐药性及其后续动力学的基础机制，使用了不同浓度的甲氨蝶呤施加了可调节的选择压力（图1a）。使用双末端WGS确定5个对照和18个抗性克隆的基因组重排（图1b）。WGS数据与通过DNA-FISH进行的核型分析完全吻合，并且通过RNA测序测量了RNA表达。不出所料，对照克隆没有获得新的基因组重排，但在抗性克隆中，发现了三种与chromothripsis相吻合的谱图，它们是ecDNA形成和扩增的引发剂（图1c-e）。

图1 

Chromothripsis推动ecDNA进化 

图2 

总结

癌症的公认的9项巨大挑战分别是，1）了解细胞和组织如何在保留致癌突变的同时保持“正常”表型，以及它们如何转变成肿瘤。2）系统性地将大分子递送至细胞内靶标，以治疗癌症。3）了解并利用衰老改善癌症治疗。4）确定使用电子烟的潜在利益和风险。5）确定炎症如何导致癌症。6）开发针对儿童实体瘤独特特征的新疗法。7）了解染色体外DNA（ecDNA）的产生和生物学作用，并开发针对这些癌症机制的方法。8）识别和靶向休眠的癌细胞。9）了解并逆转恶病质和癌症患者的状态下降。本研究代表了目前的9项癌症治疗的巨大挑战之一被予以攻破。

参考：https://www.cancer.gov/grants-training/grants-funding/cancer-grand-challenges

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1535610820300477

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