可降解高分子纳米材料在生物医药领域有广阔的应用前景，然而其宏量制备和可控降解仍属重大挑战。近年来新兴的聚合诱导自组装（Polymerization-Induced Self-Assembly, PISA）集聚合与组装过程于一体，可在高固含量（10-50wt%）条件下制备纳米材料，但目前采用的聚合方法主要是可逆加成-断裂链转移聚合（RAFT）。由于该方法合成的聚合物具有碳–碳主链，因此难以被生物降解。针对以上挑战，同济大学杜建忠教授课题组于2019年率先开发了一种氨基酸环内酸酐开环聚合诱导自组装新技术（NCA-PISA），在空气气氛中宏量制备了可生物降解的高分子囊泡等纳米材料，并初步研究了多肽二级结构对NCA-PISA的影响（ACS Macro Lett. 2019, 8, 1216）。随后，法国波尔多大学Lecommandoux教授在水相中实现了其他环内酸酐单体的NCA-PISA（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 622; Polym. Chem. 2021, 12, 6242），表明该技术可以拓展到多种溶剂和单体体系。然而，目前对NCA-PISA的组装机理、调控因素还缺乏深入研究。传统PISA的驱动力主要来源于聚合物与溶剂之间的相互作用，即在聚合过程中，随着疏水的成核链的增长，其溶解度逐渐降低，从而诱导自组装。另外，高分子链之间的相互作用，如氢键、结晶、静电、主客体作用等，也可以驱动PISA。然而，对于NCA-PISA体系，由于聚合过程中成核链段为多肽，其二级结构对PISA的影响更为重要。因此，关于以下两个科学问题的研究对推动NCA-PISA的发展具有重要意义：（1）是否可以通过单体手性调控NCA-PISA的自组装行为并揭示其自组装机理？（2）是否可以通过单体手性调控纳米粒子的生物降解性能？针对上述问题，同济大学杜建忠团队提出了手性调控聚合诱导自组装（Chirality-controlled polymerization-induced self-assembly, CC-PISA）新方法。研究思路如图1所示：通过在CC-PISA过程中改变苯丙氨酸环内酸酐对映体（L-Phe-NCA和D-Phe-NCA）的比例来调控聚合物的手性，宏量制备了具有不同形貌、结构和降解性能的多肽纳米材料。同时，深入探究了单体手性对多肽二级结构以及自组装行为的影响，并提出了CC-PISA机理。图1.手性调控聚合诱导自组装（CC-PISA）：通过改变氨基酸环内酸酐对映体单体比例，利用开环聚合自组装调控纳米材料的形貌、结构和生物降解性能。团队设计了44组实验以研究L-Phe-NCA含量和L-/D-Phe-NCA聚合度对CC-PISA的影响（图2）。实验结果表明，100%的L-Phe-NCA或D-Phe-NCA单体反应后可得到囊泡，而L-/D-Phe-NCA混合单体反应后，所形成的异手性聚合物自组装为囊泡或复合胶束。值得注意的是，等量的L-Phe-NCA和D-Phe-NCA单体在聚合过程中，不发生聚合诱导自组装。图2.利用CC-PISA制备的纳米粒子TEM形貌相图（D/L-仅表示聚合物手性，而非纳米粒子的手性）。FTIR实验结果证明，异手性单体聚合后，形成的聚合物的二级结构中的α-螺旋含量会降低，而β-折叠含量会增加。这是由于每一个螺旋状的旋转需要大约3.6个氨基酸残基，当多肽链具有多个空间结构和化学性质相似的氨基酸残基时，其分子间作用更强，易形成α-螺旋。结合TEM 结果进行分析，可得出如下结论：当聚合物中α-螺旋含量大于β-折叠时，聚合物能够原位自组装形成纳米粒子（即α-螺旋含量＞50%时，发生CC-PISA）；当β-折叠含量大于α-螺旋时，聚合物不发生原位自组装（即β-折叠含量＞50%时，不发生CC-PISA）。紫外/可见光谱表明，通过不同手性单体的CC-PISA所制备的多肽纳米材料的分子间作用力（如π–π堆积作用）存在显著差异，即同手性多肽比异手性多肽具有更强的分子间相互作用。基于上述实验结果，团队提出，CC-PISA的主要驱动力是聚合过程中多肽分子间相互作用，而非传统PISA中的聚合物链与溶剂的相互作用（即聚合物的亲疏溶剂性）。图3. PEG45-b-P(D/L-Phe)10 聚合物的二级结构分析。针对第二个科学问题，团队研究了CC-PISA纳米粒子的体外酶促降解性能（图4）。实验结果表明，D型氨基酸的引入会降低纳米粒子的酶促降解程度与降解速率。譬如，完全由D-Phe构成囊泡膜的囊泡在8天内仍然保持稳定的囊泡形貌，而完全由L-Phe构成囊泡膜的囊泡，则通过两步降解机制实现了约71%的降解：首先囊泡分解为更小的粒子，之后进一步降解。此外，由20% D-Phe和80% D-Phe构成胶束核的复合胶束降解速度变慢，仅分别实现了约36%和12%的降解。这些结果表明，通过调控单体手性，可以实现CC-PISA纳米材料的可控降解。图4. 酶促降解 PEG45-b-P(D-Phe)10 和PEG45-b-P(L-Phe)10 纳米粒子的TEM图。该论文的主要创新点在于提出了CC-PISA新方法以宏量制备可控降解纳米材料。主要研究结论如下：（1）通过调节成核单体的手性对映体比例，可调控聚合物分子间的二级结构与分子间相互作用，进而调控CC-PISA的自组装行为和纳米材料的结构；（2）CC-PISA的主要驱动力是聚合过程中形成的多肽分子之间的相互作用，而非聚合物链与溶剂之间的相互作用；（3）通过调节手性对映体比例，可调控所制备的纳米材料的生物可降解性能。总之，该研究为可控生物降解纳米材料的宏量制备提供了新思路。研究成果以“Chirality-controlled polymerization-induced self-assembly“为题发表在英国皇家化学会著名期刊《化学科学》（Chem. Sci. 2022, DOI: 10.1039/D2SC05695J），同济大学高分子材料系硕士研究生李浩澜为论文的第一作者，杜建忠教授和Erik Jan Cornel博士为共同通讯作者。该研究得到了国家杰出青年科学基金（21925505）、国家自然科学基金青年项目（22101207）、上海市科委国际合作项目（No. 21520710100）、国际博士后交流引进计划等资助。
论文链接：
https://doi.org/10.1039/D2SC05695J
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