肺癌ROS1融合克唑替尼耐药，后续治疗如何选择？

肺癌靶向治疗的研究进展突飞猛进，但都逃不过耐药魔爪。以往患者在经历耐药后，似乎已山穷水尽，所幸，基因检测技术的进步（如NGS）为耐药患者带来了新希望。

克唑替尼是目前唯一已经获FDA批准用于ROS1重排/融合的靶向药物。治疗ROS1阳性肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂还包括色瑞替尼、brigatinib（布加替尼）、cabozantinib（卡博替尼）、lorlatinib（劳拉替尼）、entrectinib（恩曲替尼）、repotrectinib（洛普替尼）等。部分药物如lorlatinib、entrectinib、repotrectinib临床研究中显示出了令人鼓舞的疗效，但在国内外均未获批。克唑替尼耐药后机制复杂，如何处理是临床难题，今天我们分享ROS1靶向药克唑替尼耐药后的治疗思路。

耐药机制

ROS1阳性耐药机制主要是：1.点突变，如G2032R、G2032K、D2033N、L2026M、S1986F、S1986Y、L2155S、G2101A、L1951R、K1991E、S1861I、V2054A、E1935G、L1947R、G1971E、E1974K、V1979A、V1979M、1981Tins、L1982F、E1990G、F1994L、M2001T、K2003I、F2004C、E2020K、F2024C、F2024V、L2028*、T2036*、C2060G、F2075V、F2075C、V2089M、V2098I、G2101A、D2113N、D2113G、M2314I、L2155S和L2223S；2.旁路激活，如EGFR、KRAS、KIT、PIK3CA、ERBB2；3.下游通路异常，如RAS/RAF/MEK通路、Pl3K通路、JAK/STAT通路。

治疗策略

1.旁路激活、下游通路异常：选择化疗或新一代靶向药物；

2.ROS1点突变：突变亚型不同对药物的敏感性亦不同，可以根据具体的点突变选择靶向药物，比如G2032R的潜在可用靶向药为卡博替尼、Ropotrectinib、AB-106。

不同点突变，药物敏感性

案例分享 

患者，女性，59岁，经过综合检查评估后诊断为非小细胞肺癌，临床分期为IV（晚期），免疫组化提示ROS1强阳性，FISH提示ROS1重排。

ROS1-TKI对不同位点突变的IC50（数值越低代表敏感性越好，绿色=较敏感，黄色=中等敏感，红色=不敏感）

治疗经过

1. 2017年1月，给与克唑替尼一线治疗，疾病部分缓解PD。

2. 2017年9月，相关检查提示肺部肿块增大，并伴有左侧胸腔积液。在没有进行组织活检情况下，给与lorlatinib（劳拉替尼）治疗，起初有部分缓解，但很快在2018年1月又复发了。

3.胸膜活检提示ROS1-G2032R突变，没有发现其他通路激活。于是给与cabozantinib（卡博替尼）60mg/天的起始剂量，用药后患者出现恶心、肌痛等不良反应，后来没有继续增加到140mg/天的标准剂量。

4.卡博替尼治疗1个月后，出现肺部肿块增大；之后采用卡铂+培美曲塞化疗，2个周期后疗效评估为PD，继续采用卡铂+培美曲塞化疗，培美曲塞单药维持。

5.在培美曲塞单药维持3个周期后，肿瘤继续进展，有肝转移。肝脏组织基因检测发现ROS1-G2032R突变仍在，无其他通路激活。患者接受卡铂+紫杉醇，化疗2个周期后进展。

小  结

本例虽然是治疗失败案例，但整个治疗过程思路清晰，仍有很多值得学习借鉴之处。

1.治疗遵循“精准”模式，在耐药后及时进行基因检测，发现耐药靶点，给与精准治疗；

2.本案例ROS1-G2032R突变，在反复确保没有其他通路突变的情况下，采用卡博替尼治疗，治疗失败研究者首先考虑是由于患者不能耐受标准剂量，因而出现疗效不佳。

参考资料

DOI: 10.1007/s00280-019-03902-6

DOI: 10.1016/j.cllc.2019.06.007

链接：