肺癌内科临床基本功，这 7 点你得知道！

好医师导语

肺癌已成为我国危害最为严重的恶性肿瘤，许多肺癌患者在确诊时往往已经是中晚期，错失了最佳治疗时机。

鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌是临床上最常见的四种类型，常将鳞状细胞癌、腺癌及大细胞癌合称为非小细胞肺癌，占所有肺癌 80%-85% 左右。

肺癌的临床表现

非特异性症状：咳嗽、咯血、呼吸困难、胸痛、喘鸣等；

伴随症状：杵状指、男性乳房发育、贫血、黑棘皮病、类癌综合征等

压迫症状：上腔静脉综合征（压迫上腔静脉出现头颈部，上肢的水肿），Horner 综合征（压迫交感神经出现病灶同侧瞳孔缩小，上睑下垂，眼球内陷，面部无汗等），Pancoast 综合征（压迫臂丛神经出现肩部，前臂及手指的疼痛），声音嘶哑（压迫喉返神经），吞咽困难（压迫食管）等。

与肺癌相鉴别的疾病类型

肺结核

①  肺结核球易与周围型肺癌混淆。结核球多见于青年，一般病程较长，发展缓慢。病变常位于上叶尖后段或下叶背段。X 线片上块影密度不均匀，可见到稀疏透光区和钙化点，肺内常有散在性结核灶。

②  粟粒性肺结核易与弥漫型细支气管肺泡癌混淆。粟粒性结核常见于青年，全身结核毒性症状明显，抗结核药物治疗可改善症状，病灶逐渐吸收。

③  肺门淋巴结核在 X 线片上可能误诊为中心型肺癌。肺门淋巴结结核多见于青幼年，常有结核感染症状，很少咯血。应当注意，肺癌可以与肺结核合并存在。应结合临床症状，X 线片、痰细胞学及支气管镜检，早期明确诊断，以免延误治疗。

肺部炎症

①支气管肺炎：早期肺癌引起的阻塞性肺炎易被误诊为支气管肺炎。支气管肺炎发病较急，感染症状比较重，全身感染症状明显。X 线片上表现为边界模糊的片状或斑点状阴影，密度不均匀，且不局限于一个肺段或肺叶。经抗感染治疗后症状迅速消失，肺部病变吸收也较快。

②肺脓肿：肺癌中央部分坏死液化形成空洞时 X 线片上表现容易与肺脓肿混淆。肺脓肿在急性期有明显感染症状，痰量较多、呈脓性，X 线片上空洞壁较薄，内壁光滑，常有液平面，脓肿周围的肺组织常有浸润，胸膜有炎性变。

肺部其他肿瘤

①肺部良性肿瘤：如错构瘤、纤维瘤、软骨瘤等有时需与周围型肺癌鉴别。一般肺部良性肿瘤病程较长，生长缓慢，临床大多没有症状。X 线片上呈现为类圆形块影，密度均匀，可有钙化点。轮廓整齐，多无分叶。

②支气管腺瘤：是一种低度恶性的肿瘤。发病年龄比肺癌轻，女性多见。临床表现与肺癌相似，有刺激性咳嗽、反复咯血，X 线表现可有阻塞性肺炎或有段或叶的局限性肺不张，断层片可见管腔内软组织影，纤维支气管镜可发现表面光滑的肿瘤。

纵隔淋巴肉瘤

纵隔淋巴肉瘤可与中心型肺癌混淆,纵隔淋巴肉瘤生长迅速，临床常有发热和其他部位的表浅淋巴结肿大，X 线片上表现为两侧气管旁和肺门淋巴结影增大。对放射治疗敏感，小剂量照射后即可见到块影缩小。

肺癌的肿瘤标志物

早期发现、早期诊断是肺癌防与治的关键，肿瘤标志物检测具有无需定位、微创安全、快速准确、易于推广等优势，可为肺癌的诊疗、病情预测提供重要指导意义。

✦ 癌胚抗癌（CEA）

CEA 是起源于大肠癌组织的一类免疫糖蛋白，是一种广谱肿瘤标志物，广泛存在于乳腺癌、肺癌、肠癌等恶性肿瘤组织。CEA 已经成为了非小细胞肺癌可靠肿瘤标志物之一，阳性检出率可达 40%-80%，其中腺癌最高，对小细胞肺癌的敏感性较差，约为 30%。

✦ 糖类抗原 125（CA125）

CA125 是起源于卵巢癌上皮组织，CA125 的上调表达可提示宫颈癌、卵巢癌病变风险。相关研究提示，在肺癌患者血清中，CA125 阳性率可达 60%-70%，可见 CA125 检测在肺癌早期筛查、预后判定中均具有重要意义。

✦ 鳞状细胞癌抗原（SCC）

SCC 参与肿瘤细胞调控过程，在各种类型的肺癌中，以肺鳞癌的诊断特异性最高，SCC 升高程度与肿瘤的恶性程度密切相关，SCC 升高一般提示病情恶化或复发转移，因此可用于疗效评估及预后判断。

✦ 神经元特异性烯醇化酶 (NSE)

NSE 在正常人脑组织中含量最高，神经内分泌细胞的肿瘤组织也异常表达。NSE 是小细胞癌的敏感、特异性指标之一，灵敏度达 80%，特异性达 80%～90%，而其他组织型肺癌仅 10%～20% 的病人 NSE 升高。因此它可作为小细胞肺癌特异性和高灵敏度的标志物。

✦ 胃泌素前体释放肽片段（Pro-GRP）

研究证实，小细胞肺癌患者血清内可特异性分泌 Pro-GRP，因此在临床中被作为小细胞肺癌诊断的重要指标，其敏感度高达 85%。

✦ 细胞角蛋白 19 片段（CYFRA21-1）

CYFRA21-1 是肺泡上皮细胞凋亡碎片角蛋白经降解后进入血液的可溶性物质，是小细胞肺癌、肺鳞癌的特异性肿瘤标志物。血清 CYFRA21-1 的浓度及敏感性随病情进展而升高，CYFRA21-1 对肺癌的敏感性为 40%～60%，从组织学角度看，其对鳞癌的敏感性高于腺癌及小细胞肺癌，CEA 与 CYFRA21-1 联合检测，准确率高达 70% 以上，有助于早期诊断和预后判断及监测肺鳞癌的化疗疗效。

肿瘤标志物只是为肺癌的诊断提供参考，且上述肿瘤标志物大部分并没有特异性，也就是说，某一个指标升高，除了肺癌可以引起，也有其他原因可以引起，比如炎症、其他部位的肿瘤等，必要时，对于肺癌的诊断，还要结合其他检查。

影像 + 活检

根据 CT、MRI、ECT、PET-CT 等这些检查明确原发肿瘤（T：肿瘤大小）、淋巴结情况（N：转移淋巴结）以及有无转移（M：有无远处转移），对肺癌进行 TNM 分期。

诊断准确性最高的是 PET-CT，可达到 80% 左右的诊断符合率，比 CT 准确率高。

进一步确诊肺癌后，需要进行进行活检，一方面进行病理确诊，另一方面进行基因检测，以期找到适合靶向治疗的靶点。通常需做气管镜和肺穿刺，前者主要用于中央型肺癌，创伤较小；后者主要用于周围型肺癌，存在出血及气胸的风险。

CT 上显示肺部小结就是肺癌？

近年来由于胸部 CT 检测的广泛应用，发现肺部小结节的患者越来越多。这些肺部小结节中有一部分是肺癌，但更常见的病变为炎症、感染、结核、霉菌、亚段肺不张、出血等。

研究表明：＜5 mm、5-10 mm、＞10 mm 的小结节肺癌的可能性分别为 0.6%、0.9-5.8%、8.9-26.1%。因此，胸部 CT 发现肺小结节并不可怕，重要的是正确对待、正规处理、密切随访。

如果是孤立的肺结节，一般根据下面的原则处理：

✦ 小于 8 mm 的肺结节，可以影像学（CT 等检查）随访观察；

✦ 对于大于 8 mm 的实性非钙化结节，可以考虑行 PET-CT 检查，如果 PET-CT 结果考虑肺癌可能性低，3 个月之后进行低剂量 CT 检查；如果怀疑肺癌可能，考虑进行活检或手术切除，然后视病理结果决定下一步；

✦ 对于非实性或部分实性结节，如果大小在 10 mm 以下，可以影像学（比如 CT）随访；

✦ 对于非实性或部分实性，但大于 10 mm，建议 3-6 个月复查低剂量 CT，如果稳定，可以 6-12 个月再复查，或活检，或考虑手术切除；如果变大或实性成分增加，可以行手术切除，然后根据活检或切除的病理结果再决定下一步。

基因突变检测成「标准动作」

肺癌本质上是一种基因病，与癌症发生发展相关的重要基因被称之为驱动基因。当驱动基因突变后，就会把癌细胞「驱动」起来。

目前，已知有基因突变的肺癌患者已达肺癌总数的 2/3 左右。除 EGFR、ALK 之外，越来越多新的驱动基因靶点被发现，包括 ROS1 融合、RET 基因融合、Met 点突变、HER2 突变、BRAF 突变、NTRK 融合等。

作用于特异性驱动基因的靶向药物疗效显著，生存时间延长，且副作用低，因而基因检测已成为接受靶向治疗的「标准动作」。

肺癌的预防和筛查

肺癌是最可预防的癌症之一，肿瘤预防可分为三级预防。

一级预防即为病因预防，基本原则是「合理膳食、适量运动、戒烟限酒、心理平衡」，为 WHO 提出的人类健康四大基石。

二级预防即为「早发现、早诊断、早治疗」的三早预防，癌症筛查及健康体检是有效手段。

三级预防即为临床预防，主要目标是防止伤残和促进功能恢复，提高生存质量，延长寿命，降低病死率。

长期吸烟人群；年龄大于 55 岁，且有肿瘤家族史；有职业暴露史，接触放射线，或者在粉尘环境里工作；有肺部基础性疾病等肺癌高危人群，需定期体检，进行肺癌筛查。

低剂量螺旋 CT 是国际上通用的筛查早期肺癌的方法。其放射线剂量是普通 CT 的六分之一左右，且准确高，可查出两毫米以上的微小结节，可发现早期肺癌。

低剂量螺旋 CT 与分子标志物在肺癌筛查早诊中的联合应用，必将为肺癌的筛查和早诊带来新的希望。

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约 15% 的肺癌手术患者可发现 2 处以上肺部恶性病变，鉴别这些病灶是多原发肺癌还是肺内转移对于后续治疗的选择至关重要。公认的鉴别标准多依赖于临床和组织学因素。在精准医学时代，随着病理和分子检测技术的发展，多发肺病变也需要被重新审视。

一

临床及组织学分类

1975 年，Martini 和 Melamed 提出多原发肺癌的诊断标准（M&M 标准，表 1）^[1]，基于肿瘤部位和主要病理类型进行鉴别。M&M 标准是经验性的临床工具，界定较粗糙，也未经过真正的验证。不过它确实为后来的标准提供了基础。

表 1  多原发肺癌诊断标准（Martini & Melamed 1975）

2007 年，美国胸科协会（ACCP）也发表了多发肺癌的鉴别指南（表 2）^[2]。指南包含了一些 M&M 标准的特点，有更细致的组织学评估内容。但是它没有考虑其他临床特点，也有一些未能定义的灰色地带（如间隔 2-4 年的异时性肿瘤）。

表 2  多发肺癌诊断标准（ACCP）

此后发现多原发肺癌可以有淋巴结受累，复发时间超过 2 年也可能是肺内转移，且这两种分类方法无助于把相同生物学状况的肿瘤聚类，因此不能完全满足临床需要。

二

分子分类

多发肺癌的分子改变引起了人们的强烈兴趣，因为它们是致癌过程中的早期事件，在同一克隆来源的原发灶和转移灶中应该相同 ^[3]。越来越多的证据支持肿瘤分子分析可能有助于多发肺癌的鉴别，这些技术正在逐步融入主流临床应用 ^[4]。

1.特定突变

对肿瘤进行多断面检测以及原发灶和转移灶、原发灶和复发灶 EGFR 突变比较，发现 77 对原发和转移灶以及 54 对原发和复发灶突变形式一致，因此单区域测序已经足够发现局部肺腺癌的大部分已知癌症基因突变，EGFR 突变的异质性分布十分罕见 ^[5]。

但是突变的检测会被这些基因的常见程度以及检测技术敏感性、标本质量等影响。在肺腺癌中使用 4 个驱动癌基因（KRAS，EGFR，BRAF 和 ALK），发现形态和分子分类仅有 70% 的一致性 ^[4]，因此不能证明突变和克隆的绝对相关性，突变数据应和其他数据（临床，影像，形态）一起考虑。

2.基因组杂交（CGH）和二代测序（NGS）

详细的基因评估，如使用 CGH 和 NGS 等方法检测杂合子丢失、各种基因特征和基因重排等增加了分子检测的准确性，对多发肺癌具有更好的鉴别力。

但它们价格昂贵，对实验要求高，证据仅限于一些小型研究，还未在临床上广泛使用 ^[6]。

三

综合组织学分类（CHS）

CHS 不仅需要明确组织学亚型比例，而且需要记录细胞和基质特征等额外组织学细节（图 1）。由于肺癌转移后病理特征得以保留，且肺癌病理形态和分子特征具有一定的相关性，因此 CHS 成为鉴别多原发和肺内转移的有力工具 ^[7]。

CHS 和详细分子评估具有 91% 一致性 ^[8]，而且可以比分子或 M&M 标准更好地预测生存 ^[7]。然而，CHS 只能在术后标本中进行，因此虽然是一线工具，但应用受限。

图 1 CHS 鉴别多发肺癌流程

四

联合组织学分子算法

2019 年，有学者提出联合使用 WHO 2015 组织学分类和包括 22 个热点基因的 NGS 的分子特征综合对肿瘤进行分类（图 2）^[9]。这种方法比单纯组织学分类或分子检测有更好的鉴别效力，但还需要大型前瞻性研究来验证其价值。

图 2  鉴别多发肺癌的组织学分子算法

综上，对于手术切除的标本来说，CHS 是更为可信的鉴别工具。而在无法手术和病理条件不足的患者中，综合使用组织学和突变特征可能是一种良好的鉴别多原发肺癌和肺内转移的方法，特别是在 CGH 和 NGS 等技术的辅助下。

盘点！非小细胞肺癌罕见驱动基因研究进展

NSCLC 约占肺癌的 85%，腺癌和鳞癌是其最常见的两种病理类型，约占 70% 左右，针对驱动基因的靶向治疗给晚期肺癌的治疗带来革命性的变化。除 EGFR、ALK 之外，越来越多新的驱动基因靶点被发现，包括 ROS1 融合、RET 基因融合、Met 点突变、HER2 突变、BRAF 突变、NTRK 融合等。

相应的靶向药物部分取得了明显的疗效，部分仍在临床试验中，针对目前非小细胞肺癌中罕见驱动基因及其相应的靶向药物进行综述盘点。

HER2 基因突变

HER2 在 NSCLC 中的异常表现为扩增、过表达和突变 3 种形式，HER2 扩增和 HER2 过表达大约分别占 20% 和 6%-35%，HER2 突变占 1% ～ 2%，其中 96% 是激酶激活的外显子 20 插入突变 。目前尚无获批的治疗 HER2 突变的药物，泛 HER 抑制剂如 Afatinib、Dacomitinib、Neratinib 等单药疗效欠佳。

Kris 等研究显示 Dacomitinib 在 HER2 突变和扩增的 NSCLC 患者中，中体 ORR 12%，中位 PFS 3 个月。单抗类药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗 HER2 基因过表达的 NSCLC 患者，无论单药还是联合化疗，均未见到明显的临床获益。

Basket 研究显示针对 HER2 基因扩增（免疫组化 3+）或 HER2 突变患者，T-DM1 治疗 HER2 突变的 NSCLC 患者，ORR 44%，PFS 4 个月。

另一项 II 期临床研究显示，49 例晚期 NSCLC 患者，29 例免疫组化检测 HER2 2+，20 名为 HER2 3+，采用 T-DM1 治疗后，总体 ORR 44%，中位 PFS 5 个月。亚组分析显示，免疫组化 2+患者有效率为 0，为免疫组化 3+患者有效率为 20%，总生存时间为 12.2 个月。基于以上研究可以看出，T-DM1 在 HER2 高表达（3+）晚期 NSCLC 患者中显示出治疗活性。

其中，吡咯替尼治疗 HER2 突变晚期 NSCLC 的 II 期研究，共入组了 15 名患者，均接受过多线治疗，结果显示 ORR 53.3%，中位 PFS 6.4 个月，其中 4 例患者 PFS 超过 1 年，1 位患者 PFS 时间超过 2 年。67%（10/15）的患者突变为 A775-G776YVMA 插入突变，其他 HER2 突变类型 G776C、G776>VC、L755P、P780-Y78linsGSP 等也对吡咯替尼有效。吡咯替尼可能是对 HER2 突变有效的靶向药物，期待多中心 II 期研究结果

BRAF 突变

BRAF 基因是 RAF 激酶家族的一员，BRAF 突变在 NSCLC 中多发生于腺癌，约占肺腺癌的 3%-8%，其中约 50% 是 BRAF V600E 突变，其他常见的 BRAF 突变包括 BRAF G449A/V 和 BRAF D594 G 突变，分别发生在 35% 和 6% 的 BRAF 突变 NSCLC 患者中。

虽然 BRAF V600E 特异性抑制剂 Vemurafenib 和 Dabrafenib 单药也具有一定的临床活性 ，结果显示，总体 ORR 为 42%（95%CI ：20% ～ 67%），中位 PFS 为 7.3 个月（95%CI ：3.5 ～10.8），与 MEK 抑制剂联合可进一步改善预后。

2016 年 FDA 批 准 Dabrafenib 和 Trametinib 联 合 治 疗 BRAF V600E 阳性的 NSCLC。

ROS1 基因融合

ROS-1 突变的形式为融合，最早发生于胶质瘤，后在肺癌中发现，在 NSCLC 中发生率约为 1%-2%。ROS-1 突变多见于年轻女性及不吸烟或少吸烟的肺腺癌人群，很少与 EGFR、KRAS、ALK 或其他驱动基因同时发生。

ROS1 基因的融合形式包括 CD74、SDC4、SLC34A2 等， 其中 CD74 是最常见的融合形式。FISH、PCR 和二代测序（NGS）是常见的 ROS-1 检测方法，针对 ROS1 重排的抑制剂包括：克唑替尼、卡博替尼、色瑞替尼和劳拉替尼，目前尚无专门只针对 ROS1 融合基因突变的靶向药物。

PROFILE1001 ROS1 队列研究，入组了 50 多例 ROS1 突变阳性患者，其中 80% 以上为二线之后患者，客观缓解率为 72%，中位 PFS 19.2 个月，比克唑替尼用于晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者一线治疗的数据更客观，因此 2016 年 NCCN 批准克唑替尼作为 ROS1 阳性晚期 NSCLC 一线治疗标准。

OO12-01 研究针对于东亚 ROS1 阳性人群，是目前样本量最大的前瞻性研究，入组 127 例患者，81% 为后线治疗，结果显示克唑替尼组的客观缓解率为 71.7%，中位 PFS 15.9 个月。

ROS1 抑制剂的耐药机制主要分为二次突变或旁路激活，二次突变即 ROS1 激酶区突变，其中最常见的是 G2032R，类似 ALK 的 G1202，旁路激活如 KIT 突变、D816 G、EGFR 信号通路上调

MET 突变

MET 基因异常有基因突变、扩增、重排和蛋白过表达等形式，其中在 3% 的肺腺癌中发现了 MET 外显子-14 突变 ，MET 扩增在 NSCLC 患者中的发生率为 1% ～ 4% 。在近期的一项研究中，具有高水平 MET 扩增的患者，对克唑替尼的反应率为 50%，而在低水平 MET 扩增的患者中，则是低反应率（0～20%）。

MET 抑制剂的种类有很多，包括非选择性抑制剂（如克唑替尼、卡博替尼、Tivantinib、Foretinib 等多靶点小分子 TKI）以及专门针对 MET 的选择性抑制剂，包括单克隆抗体（如 MSC2156119、INC280、AMG337、沃利替尼等）和小分子 TKI（如 Rilotum-umab、LY287535、Onart u z umab、ABT-700 等）。

MET 点突变在肺肉瘤样癌中的表现也引起了学者的关注。2015 年，一项研究利用 NGS 在肺肉瘤样癌中发现了高频的 MET 突变，该研究发现在 36 例肺肉瘤样癌病例中，发现 22 例存在 MET exon14 跳跃剪切突变，其中一例同时伴有 PIK3CA 突变，且多数 PSC 患者有吸烟史，50% 为重度吸烟者。从该研究可以得知，在罕见的肺肉瘤样癌（0.1% ～ 0.4%）中，MET exon14 剪切突变是重要的驱动基因，且 MET exon14 剪切突变是肺肉瘤样癌的高频突变（22%）。携带 MET exon14 突变的 PSC，对克唑替尼表现出惊人的临床疗效。

2017 年，Schrock 等发表了肺肉瘤样癌全基因测序的研究数据，发现肺肉瘤样癌伴有驱动基因改变（30%）和中高度肿瘤突变负荷（43% ＞ 10 突变/Mb），全基因测序可为预后差、治疗困难的肺肉瘤样癌提供治疗选择。近期针对 MET 突变的研究正在开展，进一步的数据结果尚未公布

RET 基因融合

RET 基因融合多见于肺腺癌中，在中国人中的发生率约 1.6%。RET 融合方式有多种，可以与 CCDC6、KIF5B、NCOA4 和 TRIM33 等易位融合，其中最多见为 CCDC6 和 KIF5B。目前常用 FISH、免疫组织化学（imm un oh isto-chemistry，IHC）、RT-PCR 及 DNA 测序技术等检测 RET 融合基。

卡博替尼和凡德他尼是为数不多的被 NCCN 指南推荐的治疗药物，但带来获益较为有限，ORR 为 18% ～ 47%，PFS 为 4.5 个月左右

NTRK 融合

神经营养酪氨酸受体激酶（neurotrophic tyrosine kinase，NTRK）融合突变是多个实体瘤包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胆管癌及儿童实体瘤的驱动突变，在高加索人群中，这一突变约占整个 NSCLC 驱动突变的 0.2%，目前 NTRK 基因突变尚无基于中国人群的数据。

2017 年 ASCO 大会上报告了 Larotrectinib（LOXO-101）靶向 TRK 融合基因治疗罕见肿瘤的数据结果。55 例 NTRK 突变囊括了 13 种肿瘤类型，其中肺癌仅 5 例。最新数据表明 Larotrectinib 在 12 种不同肿瘤中的有效率为 78%，最长的缓解时间为 23 个月，其中 8 例缓解时间超过 12 个月，16 例超过 6 个月

2018 年，NEJM 公布了 Larotrectinib 治疗 NTRK 融合的泛瘤种临床试验，这项研究纳入了 55 例、18 种不同的携带 NTRK 融合突变的实体瘤患者，ORR 达 75%，1 年 PFS 率为 55%，且该药在安全性方面良好，没有患者因治疗相关的不良反应而导致治疗中断 。

随着 NGS 技术的广泛应用，NTRK 基因检测率提高，相应发现 NTRK 融合患者的数目也明显上升，可能后期会有中国人群 NTRK 发生率的信息。

小细胞肺癌内科治疗的策略有哪些？

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占肺癌总数的10%～15%，属于支气管肺神经内分泌癌，其发病与吸烟密切相关。

SCLC倍增时间短，增殖指数高，早期易发生转移，未接受治疗的患者常在2～4个月内死亡，尽管初治患者对化疗较敏感，但很容易产生耐药性和复发，且对二线化疗药物相对不敏感，预后较差。确诊时30%～40%的患者处于局限期，60%～70%的患者处于广泛期。

SCLC的综合治疗涉及化疗、放疗、 手术等多种手段，近年来广大学者在抗肿瘤新药、靶向 治疗、免疫治疗方面也做了积极的探索，医脉通整理的本篇文章重点侧重于小细胞肺癌的内科治疗策略，主要内容摘自《小细胞肺癌内科治疗的回顾与展望》，详情如下：

SCLC的化疗

一线化疗

环磷酰胺是第一个临床研究证实可以在肺癌（包括SCLC和非小细胞肺癌）患者中带来显著生存获益的细胞毒性药物，后续一系列研究发现：蒽环类药物、长春碱类药物、依托泊苷、替尼泊苷、异环磷酰胺、顺铂、卡铂等细胞毒性药物治疗SCLC有效。在这些细胞毒性药物单药治疗SCLC的临床研究中，鬼臼毒素类（依托泊苷和替尼泊苷）的有效率较高。

维持治疗

由于多数SCLC患者在初治有效后很快复发，研究者对其维持治疗进行了一系列探索。研究者先后尝试用拓扑替康、依托泊苷、伊立替康等细胞毒性药物以及贝伐单抗、伊马替尼、坦西莫司等靶向药物做维持治疗，遗憾的是均未取得理想效果。

近期一项荟萃分析纳入21项关于SCLC维持治疗的临床研究，入组3688例患者，结果显示，维持治疗未能显著延长无进展生存期和总生存期。但是近期一项II期临床研究发现，舒尼替尼维持治疗可以给患者带来明显的无进展生存期获益，具体内容将在SCLC的靶向治疗部分讨论。

复发/进展后治疗

目前，对于一线化疗后复发或进展的SCLC尚无标准治疗方案。数项临床研究发现，初始治疗的疗效和应答时间是后续治疗效果的预测指标。

通常认为一线接受含铂方案治疗结束3个月以内复发或进展者提示铂类耐药；3个月内未复发或进展的患者提示铂类敏感，再次使用含铂的联合化疗方案或许能够带来获益；6个月以上复发或进展的患者可以再次使用初始治疗方案。

在复发的SCLC患者二线化疗中，尽管含铂的联合化疗方案疗效优于单药方案，但联合化疗所产生的毒副作用可能会导致患者在生存期上并无明显获益。

SCLC的靶向治疗

随着对肺癌发生、发展和转移过程中分子生物学、分子病理学研究的深入，研究者发现了一系列驱动性基因突变，尤其是在非小细胞肺癌领域，针对突变靶点的特异性靶向药物不断出现，极大地提高了有效率，延长了患者生存期，改善了生活质量。但在SCLC领域的研究却相对滞后，一直未能发现相关的驱动性突变基因。 

抗血管生成治疗

临床研究巳经证实，在非小细胞肺癌的治疗中，化疗联合贝伐单抗可以给患者带来生存获益。但是在SCLC的治疗中，抗血管生成治疗药物的疗效仍存在争议。

E3501、SALUTE和CALGB 30306研究结果均显示，贝伐单抗一线化疗广泛期SCLC可改善无进展生存期，但不能改善总生存期；关于贝伐单抗二线化疗广泛期SCLC的一系列临床研究表明，化疗联合贝伐单抗有延长无进展生存期的趋势。

也有临床研究将抗血管生成药物如AZD2171、索拉菲尼、沙利度胺、重组人血管内皮抑制素注射液联合化疗作为一线/二线或维持化疗方案治疗SCLC，但均没有带来明显获益。

针对肿瘤干细胞的靶向治疗

2005年Kim等从小鼠非小细胞肺癌模型中分离出气管肺泡干细胞（BASCs），之后陆续有文献报道在肺腺癌、SCLC细胞株中发现干细胞。进一步的基础研究发现，多数肿瘤干细胞表面表达CD33抗原，以此来确定肿瘤组织的干细胞群。

Levina等分离H460和A549肺癌细胞系中具有自我更新和分化潜能的干细胞群，进行干细胞选择性培养，发现细胞表面持续表达CD33，同时组织中c-kit和其配体干细胞因子（SCF）表达明显增高；后分别将肿瘤干细胞分别暴露于SCF抗体和伊马替尼，发现其增殖受到明显抑制；研究者推测：化疗后动员肿瘤干细胞增殖分化，而这种动员效应部分是依赖于SCF/c-kit的过表达，从而激活下游相关的信号传导通路。

其他靶向治疗

既往针对SCLC靶向治疗的临床研究药物还包括基质金属蛋白酶抑制剂marimastat、抗胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）的单克隆抗体IMC-A12、多药耐药逆转剂biricodar、法尼基转化酶抑制剂tipifarnib、抗B细胞淋巴瘤因子2（Bcl-2）反义寡核苷酸药物oblimersen、抗CD56单克隆抗体huN901-DM1等，但均未取得阳性研究结果。

SCLC的免疫治疗

近年来，随着对肿瘤相关免疫反应及免疫逃避机制认识的加深，新的免疫治疗药物如程序性死亡分子1及其配体（PD-1/PD-L1）和CTAL-4抑制剂等不断问世，在黑色素瘤、非小细胞肺癌等治疗中取得了较好的疗效。

一项II期临床研究入组了130例初治广泛期SCLC患者，接受卡铂/紫杉醇联合伊匹单抗治疗的患者较对照组延长了中位生存期（12.9月比9.9月，HR=0.64，P=0.03）。其他还有多项关于PD-1抑制剂，PD-1抑制剂联合CTAL-4抑制剂等治疗SCLC的临床研究正在进行中。

随着研究者们对SCLC治疗临床经验的积累和对肿瘤分子生物学认识的加深，SCLC临床治疗日趋规范，但近年来缺乏突破性进展，一线化疗缓解后较短时间内复发，总生存期未见明显延长。SCLC的分子病理机制尚待进一步明确，以期寻找驱动性的基因突变，研发出更加有效的治疗药物。

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