剖析SSRI药物对抑郁症17种症状的临床效应

选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂( SSRIs)治疗抑郁症的临床疗效需要数周时间才能完全确定。虽然有人认为情绪的初步改善或情绪处理中的负面偏见可能先于其他领域的改善，但经验证据仍然有限。进一步阐明这一问题有助于揭示这些药物的作用机制，也有助于在临床实践中早期发现应答者和无应答者。

该研究旨在确定相对于安慰剂对照条件，SSRIs对抑郁症临床症状的直接和间接影响。纳入了参与28项FDA注册的SSRIs疗效试验，包含8262名成年抑郁症患者的数据。治疗1周、2周、3周、4周和6周后，采用汉密尔顿抑郁评定量表(HDRS) 17项评定抑郁的临床症状。

这是第一个使用网络估计技术的研究，通过考虑治疗1、2、3、4和6周后的个体症状，来阐明SSRIs对抑郁各症状的临床反应。

研究概况

1、基线特征

总共使用了8262名重度抑郁症患者的数据，他们参加了28项SSRI试验。参与者接受了西酞普兰（n=744）、帕罗西汀（n=2981）、舍曲林（n=1202）、氟西汀（n=754）或安慰剂（n=2581）的治疗。其中，8255人（99.9%）在治疗前评估中拥有完整的症状数据。在这8255名患者中，7909人（95.8%）在一次或多次随访评估中拥有完整的症状数据。

17种症状分为五类：两种症状可归类为情感症状（抑郁情绪和精神焦虑），四种可能被视为认知症状（内疚感、自杀念头、对工作/活动失去兴趣和迟钝，包括注意力障碍），七种与唤醒和身体功能有关（躁动、躯体焦虑、一般躯体症状，包括缺乏能量、生殖器症状、忧郁症和胃肠道症状），三种与睡眠有关（深夜、午夜和清晨失眠），一个与缺乏洞察力有关。

在一次或多次随访评估中有完整评估后症状数据的7909名参与者中，5424名接受了SSRIs治疗，2485名接受了安慰剂治疗。两组在性别或基线时的个体症状方面没有发现显著差异，但在年龄方面存在微小差异(安慰剂组平均45.1岁，sd 14.8，而SSRI组平均43.9岁，sd 14.4, p=0.001)。

2、SSRIs的直接和间接症状特异性作用

为了探索SSRIs的临床反应如何随着时间的推移而进展，我们进行了单独的网络估计，包括治疗1、2、3、4和6周时的治疗状况和症状评分(见图1)。从这些网络中得出，图2(图a)明确显示了SSRIs在每个评估中的直接症状特异性效果的大小。有趣的是，这些直接的症状特异性影响随着时间的推移保持相当稳定。即，各评估间的边缘权重呈强相关(即，第1-2周:r=0.84;第2-3周:r=0.94;第3-4周:r=0.92;第4-6周:r=0.89)。

图1  在6周的治疗期间，SSRIs对17个抑郁症状的直接和间接影响 

a治疗1周后的效果。b治疗2周后的效果。c治疗3周后的效果。d治疗4周后的效果。e治疗5周后的效果。治疗(SSRI类药物优于安慰剂)用方形表示，单个症状用圆圈表示。SSRI类药物和症状之间的红线表示有益的治疗效果，而蓝线表示有害的治疗效果。症状之间的红线表示负相关，而蓝线表示正相关。更粗的线表示关联更强。

图2  SSRI在治疗六周内的症状特异性效应的发展 

a SSRIs的直接作用。b SSRIs的总体效果。

3、直接影响

在几乎所有的评估中，SSRIs对两种情感症状，即抑郁情绪(例如，第6周边缘权重=-0.17)和精神焦虑(例如，第6周边缘权重=-0.11)的直接有益效果最强。对抑郁情绪的影响在第1周，对精神焦虑的影响在第2周已经很明显，并且在接下来的几周内两者都变得更强。其他直接有益效果在所有评估中都要弱得多(即所有评估中所有症状的边权≥-0.05)。

有趣的是，我们还发现了积极治疗的一些不利影响。SSRIs对生殖器问题的有害影响随着时间的推移逐渐增加，第1周的边缘权重为0.02，第6周的边缘权重为0.11。SSRIs对体重减轻的直接加重作用最初很高(即，第1周时边缘权重为0.16)，并随着时间的推移而降低(即，第6周时边缘权重为0.03)。其他直接不利影响要弱得多(即，在所有评估中，所有其他症状的边缘权重≤0.06)。

4、间接影响

图1还显示了症状之间错综复杂的关系，说明了SSRIs临床反应的复杂性。由于对这两种情感症状的直接有益影响一直是最强的，我们放大了这些症状与其他症状的联系(即间接影响)。

在所有评估中，抑郁情绪与精神焦虑(例如，第6周时边缘权重=0.20)和所有四种认知症状(例如，第6周时边缘权重从0.20到0.31不等)联系最为密切。

精神焦虑与抑郁情绪(例如，第6周时边缘权重=0.20)、特定唤醒/躯体症状(例如，躁动和躯体焦虑;边缘权重在第6周均为0.19)，和认知症状(例如，内疚感和对工作/活动失去兴趣;边缘权重在第6周分别为0.12和0.10)有最强的联系。

5、随着时间的推移，SSRI类药物的总体效果

最后，我们关注SSRIs的整体症状特异性效应，并将其与来自网络的直接影响进行比较。

• 在所有评估中，SSRIs对抑郁情绪和精神焦虑的总体影响最强，这与网络估计确定的强烈直接影响一致。
• 相比之下，SSRIs对认知症状的总体影响是显著的，而直接影响很小。
• SSRIs对减肥的总体不利影响与它的直接影响基本一致。
• 没有发现对生殖器问题的总体影响，而网络分析显示了治疗的直接不利影响，随着时间的推移这种影响逐渐增强。

结论

总之，我们的探索性研究表明，网络估计技术在展示临床治疗反应的复杂性和识别方面是有价值的。SSRI类药物对抑郁情绪和精神焦虑这两种情感性症状有快速而强烈的直接影响；对其他症状的直接影响很弱或没有。

在所有四种认知症状中都发现了实质性的间接影响，抑郁情绪减少更大的患者报告了更高的影响。通过对精神焦虑的直接影响，对两种唤醒/躯体症状发现了较小的间接影响。对睡眠问题和大多数唤醒/躯体症状的直接和间接影响都很弱或没有。

总之，研究表明，SSRIs主要引起情感症状的减轻，而情感症状与认知症状和一些特定的觉醒/躯体症状的减少有关。该结果有助于揭示SSRIs的作用机制，并有可能在临床中更早发现应答者和无应答者。

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参考文献

Boschloo, L., Hieronymus, F., Lisinski, A. et al. The complex clinical response to selective serotonin reuptake inhibitors in depression: a network perspective. Transl Psychiatry 13, 19 (2023).https://doi.org/10.1038/s41398-022-02285-2

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