细胞疗法，靶点内卷

2021年我国正式开启细胞免疫治疗元年，在3个月内上市了两款CAR-T疗法，分别是阿基仑赛注射液和瑞基奥仑赛注射液，有望改善现有肿瘤免疫疗法的不足，具有潜在的应用前景及临床价值，以下盘点目前国内外细胞疗法靶点方向的研究进展。

从2013年《science》年度最大突破到2018年诺贝尔医学奖或生理学奖的颁发，肿瘤免疫治疗一路高歌猛进、发展迅速。美国癌症研究协会(AACR)发布的2019年抗癌进展报告已将癌症免疫疗法与手术、化疗、放疗、靶向疗法并列为癌症治疗五大支柱。

美国癌症研究所的科研人员在Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表一篇题为《Landscape of cancer cell therapies: trends and real-world data》的文章，对目前癌症细胞治疗前景进行深入概述。截止到2022年4月15日，全球免疫肿瘤学管线中有2756种处于活跃开发状态的细胞疗法，过去5年这个数字始终处于高速的增长中，比2021年同期增长36%。在不同免疫细胞治疗类别中，CAR-T细胞疗法仍然是管线最多的种类。截至2022年4月，共有1432个在研的CAR-T管线。排名第二和第三的种类分别是TCR-T和基于NK的细胞疗法。

目前细胞疗法已经突破血液癌症的早期成功，获得进一步的扩大和发展。全球科研人员和医药企业也在研究使用其他免疫和细胞类型的新技术，并且研发管线的靶点也在不断增加。但是正在开发的靶点数量增长放缓，过去一年增长了31%，而2019—2020年和2020—2021年分别增长了35%和41%。

头部靶点不断变化

在血液系统恶性肿瘤中，CD19、BCMA 和 CD22仍然是最常被靶向的蛋白。CD19连续三年都在血液癌症方面的热门靶点，是治疗B细胞血液癌症的首要靶点。B细胞成熟抗原（BCMA）和CD22是在2020年开始出现大幅上涨，在研管线数量比2019年增长近一倍。BCMA和CD22 都是B细胞表面表达的抗原。靶向这两个靶点的细胞疗法可以用于治疗对靶向CD19的细胞疗法产生耐药性的B细胞血液癌症患者。

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2022年，在研发阶段最常见的靶点前5名依次是CD19、BCMA、CD22、CD20、CD123，其他一些没有出现在最常用靶点前五名中的新靶点出现显著增长，例如GPRC5D（+200%）、CLEC12A（+114%）和 CD7（+78%）。

血液系统恶性肿瘤中常见的靶点

在实体瘤方面，肿瘤相关抗原（TAA）、人表皮生长因子受体-2（HER2）和间皮素（MSLN）仍然是最常被靶向的蛋白质。在实体瘤中其它一些靶点虽然仍然相对不常见，但相对于2021年显示出大幅增长，包括CLDN18（+400%）、CD276（+160%）和 KRAS（+125%）。其中TAA增长了220%，使其成为快速增长类别中唯一出现在最受追捧目标前五名中的靶点。

实体肿瘤常见靶点

综上，概括来说，肿瘤细胞免疫疗法的靶点基本是肿瘤抗原靶点，主要可以分为4大类：

• 与抗原分化簇（CD）分型有关，包括 CD19、CD20、CD22、CD269（BCMA）等；

• 参与肿瘤生长和分化信号的抗原，包括癌胚抗原（CEA）、表皮生长因子受体（EGFR、HER2）、酪氨酸激酶受体（EPHA2）等；

• 参与肿瘤血管生成的抗原，包括血管内皮生长因子（VEGF）、VEGF受体（VEGFR）等；

• 肿瘤支撑结构的肿瘤间质和细胞外基质抗原，包括纤维细胞激活蛋白（FAP）、tenascin 蛋白等。

细胞疗法靶点发展方向

靶点数量

内卷之下，企业们也开始追求差异化的研发模式。在激烈的细胞疗法研发竞赛中，以临床价值为导向的差异化研发设计才能真正获得资本的青睐，也出现了很多创新，如双靶点CD123/CLL1 CAR-T、CD19/CD22 CAR-T 等都处于临床研究阶段，以实现1+1>2，解决单一靶点复发的问题，部分已进入II/III 期研究。

理想的靶点往往需要具备覆盖性、特异性和稳定性的特点，由于单靶点CAR-T可造成选择性压力， 所以双特异性靶点CAR-T也日渐成为更有吸引力的治疗策略，目前，临床前实验中对串联或并联的双靶点CAR-T细胞设计显示出良好提示性的效果，这样的技术路线使解决实体肿瘤细胞缺乏单一和特异的抗原问题成为可能。

为了进一步解决肿瘤抗原逃逸，克服耐药性问题，目前也积极在开发三靶点的CAR-T。该类 型CAR-T细胞是由三个靶向有效抗原的CAR组成的单一工程T细胞。Miltenyi Biotec公司的一个科学家团队报道了CD19-CD20-CD22三靶点CAR-T 细胞研究成果，他们表明，在体外和B-ALL小鼠模型中，CD19-CD20-CD22 CAR-T细胞能够有效控制CD19抗原逃逸的肿瘤，可用于顽固性疾病患者的抢救或一线CAR治疗。

此外，贝勒医学院的研究人员还开发出了一种新型CAR-T（Smar T），可独立识别前列腺干细胞抗原（PSCA）和TGF-β 、IL-4，传递独立的信号包括：抗原识别，共刺激和细胞因子分泌，当三种关键信号被识别并传递给T细胞后，T细胞就会被激活并在肿瘤部位扩增，同时抵抗肿瘤环境的抑制作用，确保其持续的长期生存和效应功能。 

寻找特异性靶点

近年来，提高安全性的最好办法是寻找特异性好的靶点（新抗原），目前一些常用的靶点如：间皮素（MSLN）、神经节苷脂2（GD2）、人类表皮生长因子受体2（Her-2）、癌胚抗原（CEA）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）等，这些靶点虽然在肿瘤中高表达，在正常组织中也有少量表达，因此都只能称为肿瘤相关性抗原（TAA）。

其中相对比较热门的是间皮素，作为一种肿瘤相关抗原，间皮素在胰腺癌、卵巢癌、胆管癌和胃癌等多种恶性肿瘤细胞上过表达，而在正常组织中则几乎没有表达，是一种比较理想的TAA肿瘤相关抗原。2021年可以检索到29项间皮素临床试验，在实体瘤中排名第一。但其单一治疗的临床有效性并不高，响应率不超25%。

除了间皮素，GD2和HER2在2021年的临床试验也达到了26项。在癌症中，GD2有助于增强肿瘤细胞的增殖、运动、迁移、粘附和侵袭、抵抗凋亡。而HER2作为一个经典靶点，在抗体药物和ADC药物上都取得了临床突破，但是CAR-T细胞临床试验疗效有限。

此外，由于肿瘤特异性抗原是肿瘤细胞特有的，并且不存在于任何健康的细胞或组织中，无法被传统的CAR-T细胞识别并清除，近期在该研发领域中，TCR-T细胞疗法获得了较大的进展。在TCR-T疗法中，用新生抗原TCR（neoTCR）替代内源性TCR，可使T细胞仅对由特定新生抗原HLA呈递的突变产生反应，因此提供了更安全的靶标，T细胞从而将更精准的重新定向到肿瘤细胞。

同时，MART-1TCR-T、gp100TCR-T以及靶向MAGE-A3、NY-ESO-1、MAGE-A4等抗原的TCR-T在临床试验中均取得了不错的疗效，但是TCR-T识别表达抗原表位的正常组织引起的交叉反应毒性以及如何从肿瘤浸润T细胞获得安全高效的TCRs等一系列问题也不容忽视。

TCR-T的安全临床应用需谨慎评估TCR亲和力和选择合适抗原，可以通过同时给予免疫检查点治疗并且保证识别新抗原的TCR不需要亲和成熟，便可提供—定的安全性保障。或者可以通过产生一系列识别白细胞抗原(HLA)等位基因上表达的肽段的TCRs并结合二代测序和主要组织相容性复合体(MHC)分型，可以来识别合适此TCRs治疗的患者。

结  语

近年来，基于多种靶点的免疫治疗药物开发和相关临床试验百花齐放，很多国产药物也在大放异彩，给临床工作指引了新的方向，有望大幅度改善当前恶性肿瘤治疗的困境。我们期盼这些正在进行或即将进行的临床研究能给我们带来惊喜，但我们也清晰地认识到当前免疫治疗的药物及合理应用的方式依旧存在一定的局限性和亟需完善的方面。

细胞治疗药物的开发应以坚实、科学的理论为依据，以临床真实需求为指导，谨慎前行，终将会有更好的前景与未来。

E.N.D

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