CAR-T治疗后复发/难治大B细胞淋巴瘤的治疗挑战和选择

CAR-T

CAR-T细胞疗法极大改善了R/R DLBCL的治疗现状，可带来深度和持久缓解，近期的ZUMA-7和TRANSFORM研究均证实其在二线治疗中优于标准方案，甚至ZUMA-12研究已经开始冲刺高危LBCL的一线治疗。

随着CAR-T治疗的迅速推广，其治疗后的疾病进展(PD)也成为日益关注的问题，患者的后续治疗亟待解决。

近日《British Journal of Haematology》发表了一篇综述，作者回顾了CAR-T治疗失败后使用新型药物的现有数据，并为其理想排序提供了框架。注：本文中提到的术语“R/R DLBCL”是指 CAR-T治疗后复发或无缓解的DLBCL患者，而不考虑其对初始治疗或CAR-T前治疗的反应。

CAR-T治疗后R/R DLBCL的结局

关于CAR-T治疗R/R DLBCL的临床试验，很少提供CAR-T治疗后原发性难治或PD患者的数据，本文中CAR-T治疗后复发的R/R DLBCL患者数据主要来自回顾性分析，总的来说CAR-T治疗后R/R DLBCL的结局相当差。美国CAR-T联盟（由17个中心组成）公布了接受标准治疗axi-cel治疗R/R DLBCL的275例患者（其中28%对CAR-T原发难治）数据，axi-cel 治疗后进展者的中位总生存期(OS)仅有180天。来自FredHutchinson癌症和研究中心的数据报告，CAR-T治疗后进展的患者中位OS为5.3个月，而早期进展（定义为≤30天进展，OS 3.75个月）较晚期进展（OS 9.28个月）患者更差，且晚期PD患者接受后续治疗的机会也更多(83% vs. 65%)。

多项回顾性研究提供了与CAR-T治疗失败相关的风险因素。法国一项针对接受CAR-T治疗患者的回顾性分析发现，ECOG体能状态(PS)≥2、III/IV期疾病、≥2个结外部位、LDH升高、C反应蛋白升高、高国际预后指数和高总代谢肿瘤体积是CAR-T治疗后进展的风险因素。一项纳入514例患者的多中心回顾性分析得出结论：CAR-T前治疗线较多和桥接治疗与PFS和OS较差相关；进展后OS为5.5个月，与既往回顾性报告相似；早期复发与较差的结局相关。综上所述，CAR-T治疗后发生PD者预后不佳，尤其是早期进展者。

CAR-T治疗后R/R DLBCL的治疗

本文中，作者回顾了CAR-T治疗后的R/R DLBCL患者及其治疗选择，包括非细胞药物如双特异性单克隆抗体(bsmAb)、抗体-药物偶联物(ADC)，以及细胞免疫治疗如靶向不同肿瘤相关抗原的CAR-T和异基因造血细胞移植(allo-HCT)（表1）。

目前尚无专门研究CAR-T治疗后R/R DLBCL的报道，但可以从部分新型药物的早期研究中获得了既往接受过CAR-T治疗的患者的数据，而几种FDA批准的药物未在CAR-T治疗失败患者中进行过研究(塞利尼索、tafasitamab、维泊妥珠单抗)（表2）。建议尽可能招募设计良好的临床试验患者，以进一步推进该领域的发展。

管理CAR-T治疗后复发患者的临床指导

CAR-T治疗后R/R患者的标准治疗正在迅速发展。应根据复发特征（CD19状态、疾病负荷、对CAR-T治疗的反应、缓解持续时间）和患者的合并症定制治疗方案。例如≥两个部位结外受累和高肿瘤负荷是CAR-T治疗后早期PD的风险因素，这些患者可能从特别关注中获益，以尽早发现复发。

Hamadani等人观察了CIBMTR登记研究中，DLBCL患者auto-HCT后复发并接受allo-HCT或CAR-T治疗的结局。结果CIBMTR预后评分较高的患者在CAR-T治疗后治疗失败的风险较高，因此应该针对这些患者制定定向策略。一旦证实CAR-T治疗后PD，应寻求入组临床试验。如果可能，应在考虑后续CD19靶向治疗前还应进行活检，以重新评估CD19表达。

值得注意的是，常规免疫组化可能无法识别CD19^低复发，而定量流式细胞术可提供关于CD19位点密度的额外信息；但定量免疫组化H评分或CD19位点密度的最佳临界值尚未确定，而它们可以预测后续CD19靶向治疗的反应。

不能入组临床试验的患者也可能从现有的新型药物中获益，如tafasitamab-cxix、loncastuximab、塞利尼索含维泊妥珠单抗的挽救治疗。

最后，fit的患者也可以考虑再次接受细胞治疗。这些患者或许可接受挽救性非CD19 CAR-T 治疗。对于挽救治疗后获得良好疾病控制且合并症最少的患者，应评估巩固性allo-HCT的可行性，因其可提供持久缓解。降低强度allo-HCT的优势包括移植物抗淋巴瘤效应，可带来3年时30%-40%的PFS，但非复发死亡率仍然很高且存在问题。

总的来说，应根据上述要点仔细选择患者。作者整理了关于这些患者的当前临床指导总结，见图1。

展望

CAR-T治疗后复发的DLBCL患者预后较差，随着未来CAR-T治疗的适应症扩大，越来越会成为一个严重问题。这些患者的替代治疗包括新型药物，如ADC和bsmAb，但这些患者在最近其临床试验中数量不足，因此上述新型药物后续的临床试验中纳入尽可能多的CAR-T治疗后复发患者。然而这也极具挑战，因为患者已经接受了多线治疗、身体虚弱，并且通常不是理想的候选者。因此该领域需要精心设计的临床试验，来发现几种哪种靶向药物在该患者人群中疗效最强、毒性最小，以及最佳治疗排序。

参考文献

Raul Del Toro-Mijares,et al. Relapsed or refractory large B-cell lymphoma after chimeric antigen receptor T-cell therapy: Current challenges and therapeutic options. Br J Haematol . 2023 Jan 29. doi: 10.1111/bjh.18656.

来源：聊聊血液

E.N.D

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