专访谢雨礼博士：坚定“初心”，主攻小分子抗肿瘤药物
炎热的八月，由火石创造举办、生物探索协办的《2017杭州生物医药产业创新与投资洽谈会》在苏州独墅湖湖畔举行，笔者有幸见到了“科普达人”、苏州偶领生物总经理兼执行董事谢雨礼博士。他撰写的系列科普文章在行业社交媒体受到了广泛传播与称赞。
据悉，谢雨礼博士毕业于南开大学化学系，获得中国科学院上海药物研究所的博士，在哥伦比亚大学从事博士后的研究。在美期间，谢博士曾在哥伦比亚大学医学院与默克合作的联合实验室从事新药研发。回国后先后在扬子江药业、日本大冢和药明康德任职，从事立项、研发和项目管理、以及运营和市场情报工作。
在PD-1单抗为代表的生物大分子风头正劲时，谢雨礼博士却选择了传统的小分子化学药物，创办了苏州偶领生物。谈及为何做出这个选择时，谢博士表示，这源自他20年前的博士课题就是“小分子药物研发”，创业必须做自己最擅长的事。
1最成功的“小分子抗肿瘤药物”——伊马替尼
谢博士认为最成功的“小分子抗肿瘤药物”是2001年批准上市的伊马替尼。作为全球首个上市的小分子靶向治疗药物，它具有划时代的意义，开创了肿瘤分子靶向治疗的新时代。伊马替尼把慢性粒细胞白血病（CML）的五年生存率从30%提高到90%，使得这种凶恶的疾病变成了可控制的慢性病。如今这款药物（即诺华的格列卫）已经进入中国医保，多家仿制药也纷纷上市。伊马替尼的成功使得制药界对于靶向药物研发的热情空前高涨，之后，针对各种肿瘤类型和突变基因的所谓替尼类药物纷纷上市。小分子靶向药物至今仍然是精准医疗的主要内容和发展方向之一。
2未来10年小分子药物又将迎来快速发展
小分子与大分子药物是两种不同的药物形式。大分子特异性强、安全性高，可以作用于蛋白相互作用，但一般只能靶向细胞表面的靶点；小分子药物可以进入细胞内、生产成本相对低，可以口服，但一般难以作用于蛋白相互作用。
因此，两种药物形式是互相补充的，将来一定是齐头并进，共同发展。只是大分子药物比较新，基数低，近年来发展迅速，给人造成“小分子是昨日黄花”的错觉。从市场份额来看，小分子仍是瘦死的骆驼比马大，占有率达70%。今后，不但大分子，新的药物形式，比如细胞治疗，基因治疗和肠道菌等，会在新技术的推动下迎来快速发展。
小分子药物作为传统药物，技术上相对成熟，发展受制于新靶点的发现。然而，随着共价抑制剂、蛋白相互作用抑制剂（PPI）、变构抑制剂、PROTAC等新技术的出现，使得小分子药物可以像单抗一样，靶向过去无法企及的靶点，又打开了新的应用空间。
譬如去年5月，由艾伯维与罗氏合作开发的首个PPI抑制剂Venclexta获得FDA批准，这是一款B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。因此在谢博士看来，未来10年小分子药物将再次迎来快速发展。
3药物联用是趋势
毋庸置疑，肿瘤治疗已经逐步进入了精准医疗加免疫治疗的时代。以PD-1、双特异性抗体为例的免疫疗法也是投资者和大公司特别关注的香饽饽。国内在研的已进入临床试验状态的PD-1/PD-L1主要企业有恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州、康宁杰瑞和誉衡药业等。
如果说靶向药物给我们带来了精准医疗的概念，那免疫疗法带来了，准确地说应该是增强了联合用药的理念。所以，以后的格局将是包括小分子药物、大分子、细胞疗法、基因治疗、疫苗等多种治疗方式的联用，共存。甚至在研发阶段，就会通过联用来提高成功率。
4免疫疗法临床试验：提高成功率，减少无意义的重复性研究
《纽约时报》最近报道，美国免疫疗法临床研究已经如此拥挤，以至于病人不够用。据谢博士透露，全球已经有关免疫疗法的临床试验超过了1300个，这种过热现象引发了行业内的担心。
在他看来，不好的一方面是，人们对免疫疗法的理解跟不上临床试验的发展速度，包含各种药物联用的临床设计比较盲目；好的一方面是，临床试验先做，这也反过来促进了基础研究的发展。这是免疫疗法与其他药物研究显著不同的地方。
长期来看，各种疗效类似的药物上市，特别是昂贵药物的组合，将会加重医疗负担。还有，免疫疗法占据了太多的研发资源，使得有些公司为了进行免疫疗法试验而砍掉了其他的项目，这间接影响了其他领域的发展。
总而言之，过分的追捧“免疫疗法”对行业而言，是有弊有利。对中国而言，由于免疫疗法的核心“PD-1”有望进入肿瘤的基础疗法，而中国的支付能力较弱，进入的企业越多，将更有利于患者。然而，企业从市场回报和长期发展的角度上，必须考虑提高成功率、减少没有意义的重复性研究。
此外，谢博士还强调，申报并不代表一定会上市，无论是“替尼大战”还是“PD-1大战”，在当前高标准的政策环境下，到最后究竟有多少个产品上市还无法预测。对于中国患者而言，目前的肿瘤治疗药物并不是太多，而是太少。
5理性看待我国制药产业与世界的差距
新药研发具有长周期的特点。在制药行业的术语叫做“双十”成本，即一个新药的研发平均需要10年的时间、10亿美元的成本。另外，中国过去的审评速度也比较慢。谢博士相信，监管方一系列“简政放权”的鼓励措施，会加快中国新药的上市的速度。
此外，并不是所有药物都需要10年的时间，譬如克唑替尼开发只用了4年的时间。中国的药政改革已初见成效。阿斯利康第三代EGFR抑制剂奥希替尼美国上市后几个月就进入中国市场。乐观的估计，他认为中国在一年后就会有PD-1产品的上市。
谢博士最后表示，整体来看，无论从哪个层面，即使是仿制药（生产水平），中国与世界还是有一定的差距。不过，近年来中国追赶的特别快，他相信未来5到10年内，中国制药整体水平会大幅提高，某些细分领域或将超过美国。
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