编者按：近年来，在新药研发一片欣欣向荣的背后，一些挑战也越来越引起注意。新药研发进程中存在着风险高、周期长、研发成本过高的等问题，并且可开发的药物靶点数量有限，如何克服这些挑战成为医药领域的关注重点之一。人工智能（AI）技术因其提高药物研发成功概率、降低潜在成本、提高药物研发效率的特性，2020年在制药领域资本市场一片火热，2021年持续受到关注。2021年，在自体开发或深度合作应用AI技术进行新药开发的公司中，小分子药物公司获得融资数最多，共39起。哪些公司获得了资本的持续关注获得多轮融资？他们有怎样的差异化优势？本文将带大家一起看看。众所周知，药物开发（从1期临床试验到药物批准）的成功率非常低。根据Nature Review Drug Discovery上对 21,143 种化合物的研究发现，总体成功率低至 6.2%。因此，在制药行业中使用AI技术的大部分理由是由提高成功率的和降低成本的需求驱动的。在新药发现和开发的阶段，AI的应用非常广泛，可用来用于预测疾病靶点、为基准化合物设计、预测药物结构与活性关系、开发用于预后、疾病进展的新生物标志物等。应用AI进行小分子新药的开发贯穿药物发现阶段、临床前试验阶段、临床试验阶段到审批上市阶段。在药物发现阶段，AI 新药研发的应用聚焦于小分子化合物结合的新靶点的发现与验证。在临床前试验阶段，AI可用于完整预测一个小分子药物所有的晶型，有效挑选出合适的晶型，同时可以进一步提升ADMET （药物的吸收、分配、代谢、排泄和毒性）性质预测的准确度。在临床试验阶段到审批阶段，AI可用于患者匹配、辅助评估等，但由于不是小分子药物专属技术，此处不再赘述。根据公开信息不完全统计，2021年，在新药研发领域应用AI技术进行开发的公司中，小分子药物公司获得融资数最多，共39起。抗体药物、其他蛋白质药物排列第二和第三。本文盘点了AI在小分子药物开发领域的应用，作为该系列第一篇，之后的文章中会进行AI在其他新型疗法应用的盘点。根据公开领域信息不完全统计，应用AI技术进行小分子药物开发的公司在2021年获得融资的共有30家，共发生39件融资事件。其中，有7家公司在一年内获得资本青睐，得到了多轮融资。下面，我们带大家看看是他们凭借着怎样的技术优势脱颖而出。1.Exscientia获C轮至IPO后增发共四轮融资，致力于成为领先的AI药物发现公司Exscientia总部位于英国牛津，是一家AI驱动的药物发现公司，处于AI驱动的药物发现和设计的前沿。通过融合AI的力量和丰富的药物发现经验，Exscientia实现了药物设计自动化，超越了传统方法。Exscientia创新的Centaur Chemist平台可实现突破性的生产力提升以及药物疗效的提高。新型化合物通过AI系统可自动设计并优先合成，该系统可迅速将化合物发展成符合临床开发所需候选标准的药物，是潜在的第一个功能性精准肿瘤学平台，在前瞻性介入临床研究中成功指导治疗选择和改善患者结果，将 AI 设计的小分子推向临床环境。Exscientia的AI系统从现有的数据资源和每个设计周期的实验数据中学习。这一原理与人类的学习方式类似，但AI过程在识别和同化多种微妙而复杂的趋势方面要有效得多，以平衡药效、选择性和药代动力学标准。因此，与传统人力相比，AI驱动的发现过程更有可能实现最终目标，而且速度更快、效率更高。该公司的平台通过表型组学、新型生物物理学和深度学习生物数据来评估靶点和机制。然后通过数千个模型驱动的AI算法，将该信息转化为精准药物的设计。公司管线展示了将科学概念快速转化为精确设计的候选治疗药物的能力，推进了超过 25 个项目，其中包括首批进入 1 期临床试验的3个 AI 设计的候选药物。2.星亢原获A轮及A+轮两轮融资，致力于成为领先的AI药物发现公司
星亢原成立于2018年，是中国一家将AI与生物物理以及高通量实验相结合，进行生物大分子和多特异性分子创新药研发的生物高科技公司，目前在北京中关村生命科学园和上海张江均建有研发中心。通过深度表征蛋白质间相互作用（Protein-protein interaction, PPI），星亢原探索出了一套以计算设计驱动药物研发的模式，解决“不可成药”或难成药靶点。星亢原的“AI+生物物理+高通量实验”三位一体的前沿药物研发平台neoPlatform已经获得了产业的高度认可。星亢原将上述药物AI计算设计平台重点应用到三个细分领域：生物大分子药（包括纳米抗体、融合蛋白等）、新型小分子蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera，PROTAC）和细胞治疗。其中，新型小分子PROTAC原理是，利用杂合双功能小分子化合物将靶蛋白和细胞内E3泛素连接酶拉近，利用生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径特异性降解靶蛋白。药物由3部分组成，一端是特异性E3泛素连接酶配体，另一端是靶蛋白的特异性配体以及中间的接头（Linker），从而组成“靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶”。星亢原通过设计蛋白与蛋白接触面和虚拟筛选PROTAC化合物库，优化“靶标蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶”三元复合物，更高效地设计获得先导化合物。3.希格生科2021年获天使轮两轮融资，致力于推动癌症新靶点药物研发希格生科位于总部设立在深圳，并在美国波士顿设有分部，是一家基于疾病模型的癌症创新靶向药研发公司。希格生科成立于2020年底，其创始团队来自哈佛大学Dana-Farber癌症研究所，核心团队由来自哈佛大学、麻省理工学院和中国科学院等学术界以及医药产业界的人才组成。希格生科通过建立以癌症病人基因组学特征为基础的疾病模型、全球范围内发现弥漫性胃癌强有力的靶标，并以此为基础，将具有自主知识产权的靶向药推进到临床前候选化合物（PCC）阶段。2020年，希格生科与AI制药领域头部企业晶泰科技达成深度战略合作，充分利用晶泰在AI制药与药物化学领域的优势，迅速设计合成一批具有很强活性的候选分子。希格生科利用其疾病模型的研发平台对分子进行筛选评价，并与晶泰基于“酶活-疾病模型的功能-酶活”的研发模式进行优化迭代，仅用半年多时间即获得具有自主知识产权的临床前候选化合物。这款药将有机会填补弥漫性胃癌靶向药市场的空白，有望显著改善病人的生存期，并可延伸到卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等恶性癌症的靶向治疗。在此基础上，将积极联合化疗药物以及免疫治疗药物，将可能大大改善病人的生存期。基于这一管线项目所积累的有效经验，希格生科与晶泰继续深化合作，将“AI药物研发+疾病模型平台”的研发模式用于又一新靶点的全新新药管线开发。4.标新生物2021年获天使轮、Pre-A两轮融资，布局分子胶和靶向蛋白降解疗法研发标新生物成立于2020年，总部位于上海，是一家由上海科技大学孵化的蛋白降解新药研发公司。标新生物自成立以来，在分子胶（molecular glue）和PROTAC两大领域布局。公司现拥有靶向蛋白降解药物技术平台GLUETACS，将药物化学与AI、DNA编码化合物库技术结合，专注于开发可口服，靶向不可成药靶点，或针对耐药突变和难治疾病领域的可满足重大未满足临床需求的药物。该公司通过与科研院所AI药物设计专家、DEL发现平台专家开展广泛合作，自主搭建药物筛选平台、蛋白质组学平台和肿瘤动物模型平台，实现了蛋白降解药物的全流程开发。标新生物基于GLUETACS平台开发出的一系列分子胶是一种新型CRBNE3连接酶调节剂（CELMoDs），使传统方法无法成药的靶点成为可能，将疾病相关底物蛋白在胞内进行降解，通过独特的机制降解多元化的底物。目前，标新生物针对复发/难治多发性骨髓瘤的分子胶GT919已经接近完成新药临床试验（IND）申报研究，预计将在2022年进入临床研究。5.Turbine 2021年获Pre-A轮、B轮两轮融资，开发肿瘤新疗法Turbine于2015年创立，是一家生物技术公司，正在开发一个基于模拟的、可扩展的药物发现平台Simulated Cell。该平台可为满足未满足的肿瘤学高需求提供新疗法。该技术已与包括拜耳（Bayer）在内的多家制药公司合作进行了验证。该平台在AI算法的指导下，可提供对靶疾病相互作用分子机制的深入理解。该公司基于模拟细胞行为的方法，增强了对目标干预措施和最有可能做出反应的癌症患者亚类的生物学理解，从而增加了临床成功的可能性。Turbine旨在解决肿瘤疾病中未满足的需求，在药物发现过程中确定了新的靶标及其潜在的生物学特性，以及将这些靶标与正确的患者精确联系起来的生物标志物。公司发现肿瘤逃逸路线并确定合理的组合策略，以确保临床成功率和持久反应性。其管道专注于 DNA与损伤修复 (DDR) 目标。DDR 改变存在于 30% 的癌症中，但对于传统技术来说是难以开发的领域。公司已成功指导领先的制药公司进行 DDR 管线开发，并拥有自己的、正在申请专利的 PARPi靶点，同时在开发多种针对PARPi的靶点药物。6.Standigm获未知轮、Pre-IPO两轮融资，用于AI驱动的药物化合物的临床研究Standigm是一家AI新药研发公司。Standigm的AI平台，包括新型靶标识别，以研发药物管线。该公司成立于2015年，已经建立了一个早期阶段的AI新药研发工作流程，可在7个月内生成潜在“first-in-class"先导化合物。Standigm追求AI驱动的产业化新药开发，通过DarkMolFactory实现了分子设计工作流程的自动化，自动化工作已经扩展到整个药物开发过程，其中包括用于靶点发现的Standigm ASK，用于先导物设计的Standigm BEST，用于药物再利用的Standigm Insight。迄今为止，Standigm正在使用工作流AI技术（workflow AI technology）运行了22个内部或合作的药物管线。7.1910 Genetics 获种子轮、A轮两轮融资，致力于将AI、计算和生物自动化相集成以改善药物开发1910 Genetics成立于2018年，位于美国马萨诸塞州剑桥，致力于将AI、计算和生物自动化相集成，以加速小分子和蛋白质治疗药物的设计。1910 Genetics将AI驱动的药物设计与生物湿法实验室自动化相结合，以提高生产力并降低整个药物研发过程中的失败率。与传统制药方法相比，1910 Genetics使用其多平台药物发现引擎ELVIS平台和ROSALYND平台，可以产生更多新型候选药物，缩短时间、降低运营成本并增加成功的可能性。公司目前正在将其技术应用于神经科学、传染病、免疫学和肿瘤学等多个领域的药物发现。
总结而言，AI在新药开发领域的应用自2020年起开始热度居高不下，2021年持续受到资本市场关注。其中，应用AI进行小分子领域药物开发的公司获得的融资数量最高，有39起。这些公司通过AI开发并验证新的药物靶点、设计先导化合物或者将AI技术引用于新型小分子药物蛋白降解药物，获得了资本的持续青睐。参考资料：
[1] Vamathevan, J., Clark, D., Czodrowski, P. et al. Applications of machine learning in drug discovery and development. Nature Review Drug Discovery 18, 463–477 (2019). https://doi.org/10.1038/s41573-019-0024-5
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