本文转载自：医麦客细胞与基因治疗（CGT）已成为继小分子靶向药物、抗体药物后最受关注的生物技术领域之一，也被业界看作是下一个十年黄金赛道。尤其是近几年在技术、资本和政策的驱动下，全球CGT行业快速升温。在国内，CGT赛道的研发也是如火如荼地开展，大量CGT药物进入临床阶段，而本文就国内企业在2022年7~9月CGT领域最新临床申报进展做了全盘梳理。
在整个第三季度，CGT领域一共有26款细胞疗法（包括免疫细胞疗法与干细胞疗法）、12款基因疗法（包括体内和体外、溶瘤病毒）和3款核酸药物（包括mRNA与小核酸）申报临床，进展喜人。特别是在适应症上的差异化布局，让我们尤为期待下一个季度的进一步表现。
随着近几年新技术的不断涌现，细胞免疫治疗的临床研究也日渐成熟，继CAR-T之后新型免疫细胞疗法例如TCR-T、TIL等疗法相继迈入临床，适应症也从集中的血液肿瘤拓展到实体瘤、自身免疫疾病等领域。在今年第三季度申报临床的免疫细胞疗法中，CAR-T依然是主角，占据半壁江山。但值得注意的是，在适应症方面，实体瘤远超血液瘤，这也将是未来免疫细胞疗法征战的主场。血液瘤中则以NHL为主，相比之前的CAR-T产品也具有一定的差异性。总体而言，我们可以看到现阶段国内细胞治疗药物研发与监管的“中国速度”。8月19日，驯鹿生物和信达生物联合开发的针对BCMA的CAR-T细胞疗法伊基仑赛注射液的自免适应症IND获批，用于治疗AQP4-IgG阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD），这为CAR-T疗法打开了全新的一遍市场。值得一提的是，此前，伊基仑赛注射液相继获NMPA授予突破性治疗药物（BTD）认定及获FDA授予孤儿药（ODD）认定，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。2022年6月，该疗法用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的新药上市申请获NMPA正式受理。8月15日，优卡迪“U16注射液”临床申请获CDE受理。根据公司官网，U16是一款针对非霍奇金淋巴瘤的CAR-T产品，相关靶点并未透露。9月17日，邦耀生物靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞注射液BRL-201的临床申请获得受理。据官网介绍，BRL-201是邦耀生物利用其专有的非病毒定点整合CAR-T平台（Quikin CART®平台）开发，适应症为复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）。值得一提的是，这是世界首个靶向CD19非病毒PD1定点整合的CAR-T产品。8月28日，隆耀生物自主研发的CD20 LY007细胞注射液临床试验补充申请获得受理。值得一提的是，LY007细胞注射液是中国首个获得临床批件的CD20靶点的CAR-T产品。其主要用于治疗复发难治的CD20阳性的B细胞型非霍奇金淋巴瘤，包括弥漫大B细胞淋巴瘤和转化型滤泡性淋巴瘤。7月7日，吉倍生物GB5005注射液新适应症IND获得受理，用于治疗复发/难治急性B细胞性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）的青少年与儿童患者。据悉，GB5005是一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法，此前已经获批两项适应症，分别用于治疗CD19阳性复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）成人患者以及R/R B-ALL成人患者。8月3日，瑞创生物收到CDE关于制剂工艺变更申请批复，同意瑞创生物DNT细胞疗法RC1012注射液的制剂类型由新鲜变更为冻存制剂。本次补充申请获批，意味着“RC1012注射液”成为全球首款未经基因编辑的治疗r/r AML的“现货通用型”免疫细胞治疗产品。在前期临床研究中已证明，该产品在输注患者后未引起移植物抗宿主病（GvHD）和其他严重不良反应，具有良好的安全性。目前该公司正在进行RC1012相关I期临床试验研究。9月6日，华夏英泰的CD19/CD20双靶点STAR-T疗法“HXYT-001细胞注射液”获批临床，拟用于治疗复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），包括弥漫大B细胞淋巴瘤、原发纵膈大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤转化的弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤3b级、高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL2和/或BCL6重排和高级别B细胞淋巴瘤-非特指型7月4日，博生吉自主研发的B7-H3靶向的TAA06注射液获CDE的临床试验默示许可。TAA06注射液是博生吉首款用于治疗实体瘤的CAR-T产品，在此前的体内外临床研究中，已初步展现了其良好的安全性与疗效。该产品于今年3月先后被FDA授予孤儿药认定和罕见病认定。8月26日，拓新天成的“TX103嵌合抗原受体T细胞注射液”新药临床试验申请获得默示许可，适应症为TX103(未公开靶点)阳性、既往经标准治疗失败或发生不可耐受毒性，经病理确诊的晚期实体瘤患者。9月6日，科棋药业KQ-L6自体CAR-T注射液临床试验申请已经获得受理。根据此前临床患者招募信息透露，KQ-L6 CAR-T细胞疗法可用于治疗TM4SF1表达阳性的复发/ 难治性晚期实体瘤。在此前治疗晚期结肠癌并腹部广泛转移伴有大量腹水患者的临床试验中，KQ-L6已初步显示了该疗法的安全性与有效性。9月21日，原启生物自主研发的一款CAR-T细胞候选疗法Ori-C101的IND申请获NMPA默示许可，用于治疗晚期肝细胞癌。9月28日，科济药业自体CAR-T细胞注射液CT041申报新适应症获得受理。值得一提的是，该疗法在2020年5月，已在美获批临床，用于治疗claudin18.2阳性的胃、胃食管连接处或胰腺腺癌。
此外，该疗法已获多项资格认定，2020年，FDA授予其孤儿药认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌；2021年，CT041先后获得EMA的孤儿药认定、欧洲“优先药物”（PRIME）资格；2022年，CT041获美国FDA授予“再生医学先进疗法”（RMAT）资格。7月26日，深圳因诺免疫有限公司自主研发的“因诺替西尔替-ESO细胞注射液”申报的两项临床试验获得受理，用于治疗晚期实体瘤。根据官网资料披露，这是一款靶向HLA-A*02/NY-ESO-1的TCR-T细胞治疗产品。9月3日，天科雅的“TC-N201注射液”临床试验申请获得受理。据天科雅官网显示，TC-N201注射液是一款免疫抑制分子修饰的TCR-T产品，适应症为肺、消化道癌。普瑞金：靶向HLA-A*02:01/NY-ESO-1的TCR-T细胞注射液
9月24日，普瑞金的“靶向HLA-A*02:01/NY-ESO-1的TCR-T细胞注射液”申报临床，用于治疗不可切除、复发性或转移性的软组织肉瘤。8月24日，北京循生生物医学研究有限公司“肿瘤浸润T淋巴细胞”临床试验申请获CDE受理。7月底，根据中国人类遗传资源行政许可事项2022年第13批审批结果公示，其中批准了君赛生物首款TIL细胞药物GC101的I期临床研究，用于治疗晚期恶性实体瘤。值得一提的是，该疗法是全球首个经过临床验证，无需清淋、无需IL-2(白细胞介素2)注射的天然TIL细胞药物，大幅提高安全性，降低治疗费用。7月7日，恒瑞源正"多抗原自体免疫细胞注射液"（MASCT-I）补充申请获批，这是目前全球首个获得临床批准、针对实体瘤的多靶点细胞治疗产品。目前，该公司正在开展MASCT-I联合最佳支持治疗（BSC）对比BSC用于晚期尿路上皮癌受试者标准一线化疗获益后维持治疗的多中心、随机对照II期临床研究。9月7日，普华赛尔的“自体RAK细胞注射液”申报临床，根披露，该产品为一款实体瘤RAK细胞疗法，暂未有公开资料披露其适应症的详细信息。8月3日，苏州吉美瑞生医学科技有限公司自主研发的“REGEND006肺前体细胞（非干细胞）制剂”临床试验申请获得受理。玺瑞生命：Cytopeutics®脐带间充质干细胞（Neuroncell-EX）8月29日，玺瑞生命科学（深圳）有限公司（以下简称“玺瑞生命”）引进的“Cytopeutics®脐带间充质干细胞（Neuroncell-EX）”临床试验的申请已受理。根据此前在Cytotherapy杂志上公布的高疗法最新2期临床研究数据显示，在移植治疗12个月时，与对照组相比，自体骨髓干细胞移植可以显著减少缺血性卒中患者的脑梗死面积。另外，在随访12个月内，发生了四次严重不良事件，但均与研究治疗无关。此研究的结果表明静脉注射自体骨髓间充质干细胞安全、耐受性好且相对可行。8月31日，京东方再生医学自主研发“人脐带间充质干细胞膜片”临床试验申请已经获得受理。据资料披露，该疗法克服了目前传统的干细胞治疗技术难以解决细胞流失严重、细胞存活期短、细胞难以定向聚集及支架材料难以降解等问题。京东方再生医学所开发的这项干细胞膜片技术，通过细胞间连接制成无支架二维膜片，实现定向贴附、延长起效时间，提升治疗效果。8月31日，易文赛“人脐带间充质干细胞注射液”临床试验申请已经获得受理。目前，尚未披露适应症，但据易文赛官网资料显示，易文赛公司正在和复旦大学附属中山医院、浙江大学附属第二医院、浙江大学附属邵逸夫医院合作开展干细胞治疗退行性疾病的临床研究。9月14日，睿源生物RY_SW01细胞注射液的临床申请获得临床默示许可。适应症为活动性狼疮肾炎。RY_SW01是一款人脐带间充质干细胞来源的干细胞疗法。有报道称该公司在之前已经与江苏省人民医院合作“注射用人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）治疗难治性狼疮性肾炎的安全性、耐受性、疗效探索的单中心临床研究”的临床试验项目，并已在江苏省人民医院完成首例受试患者给药入组，初步结果显示，RY_SW01细胞注射液具有良好的安全性。9月14日，泉生生物的“人脐带间充质干细胞注射液”获批临床，拟用于治疗“Ⅱ度烧伤”，目前研究表明，干细胞在烧伤创面愈合中的应用前景广阔，干细胞可以通过加速愈合、改善疤痕结果、更好地再生皮肤及其附属物、调节炎症反应以及减少纤维化和感染的风险。值得一提的是，9月9日，公司此款干细胞疗法针对另一适应症强直性脊柱炎的也获批临床。9月8日，中盛溯源的“NCR100注射液”获批临床，拟开展针对膝骨关节炎的临床试验。根据中盛溯源官网，该药物应该为一款iPSC来源的细胞治疗药物。
基因疗法的出现为“一次治愈”带来了希望，其在治疗恶性肿瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病、罕见病等重大难治性疾病领域潜力巨大。近些年，在技术的革新以及利好政策的支持下，国内在基因治疗领域已取得显著成效。同时，众多布局者也正积极推进其药物研发进程，据统计，在今年1~9月，CDE在基因治疗领域共受理了溶瘤病毒（5款）、自体干细胞基因疗法（2款）以及AAV基因疗法（10款），共涉及14家企业。
近几年，随着生物学技术的不断发展，核酸药物也因其在疾病诊断和治疗方面的巨大应用潜力而备受关注。与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物可以从根本上调控致病基因的表达，具有设计简便、研发周期短、靶向特异性强、治疗领域广泛和长效性等明显优势。其在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛，也是当今生物医药研发中最具发展前景的领域之一。而在国内，与之相关的临床研发也正如火如荼的开展，据统计，7~9月，国内有迎来3款核酸药物申报临床。8月16日，嘉晨西海“JCXH-211注射液”的临床试验申请已获得受理，用于晚期实体肿瘤治疗。据公司官网披露，JCXH-211是一种基于自复制mRNA的编码人白细胞介素-12（hIL-12）的新型药物，可在体内长效表达IL-12，该药物在临床前研究的多个小鼠和PDX疾病模型中都表现出了优异的肿瘤清除效力与安全性。值得一提的是，早在今年3月，JCXH-211已在美获批IND，这也是国内mRNA生物技术公司首次获得美国FDA的IND批件。9月19日，瑞博生物小核酸药物“RBD7022注射液”获批临床，适应症为以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高为特征的原发性（家族性和非家族性）高胆固醇血症或混合型高脂血症。9月20日，星曜坤泽“HT-101 注射液”获批临床，拟用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染。据悉，HT-101为一款GalNAc偶联的siRNA创新药物，目前，HT-101在临床前药效试验（AAV-HBV小鼠模型）中已初步展现了其良好的疗效。
目前，全球生物医药产业发展处于快速上升期，在后疫情时代，医药健康行业也将迎来新一轮的变革与机遇。而CGT药物作为未来医药领域发展的“潜力股”，是目前最受关注的、同时也是增速最快的创新医药领域之一，这种快节奏不仅体现在目前相关研发管线与临床试验的布局，也体现在全球CGT市场的快速增长中，据权威机构预测，到2025年，全球CGT治疗市场规模将达437亿美元，中国整体市场规模也将达到30亿美元，复合年增长率约为276%。
可以看到，CGT行业目前已经驶在了从萌芽期到商业化阶段的“快车道”上，也正在从一个新兴的治疗形式逐渐走向成熟。相信随着研究的深入以及相关政策的落地，细胞与基因治疗领域将会有更多产品走向商业化，造福更多患者。
参考资料：
1.CDE官网
2.医麦客
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