七家值得关注的RNA Biotech公司

近日，全球领先的专业信息服务提供商科睿唯安近日发布了《RNA 技术领域最值得关注的公司》报告，遴选了在 RNA 技术领域寻求治疗目前无法治愈疾病的七家新兴创新公司。报告依据科睿唯安旗下屡获殊荣的 BioWorld 数据和分析，利用科睿唯安和 BioWorld 的数据和洞察，综合分析药物实效、融资和研发活动等因素，探讨了入选公司各自的独特优势以及最值得关注的原因。

Aro Biotherapeutics 

Aro Biotherapeutics 是组织靶向基因药物开发领域的先驱，其专利平台技术Centyrin 致力于精准靶向特定细胞的多种疗法。主要项目包括旨在将寡核苷酸靶向递送至肝外组织的 Centyrin- 寡核苷酸偶联疗法，以及用于肿瘤靶点的Centryrin- 小干扰（siRNA）偶联疗法。

该公司因哪些特质脱颖而出 ?

Aro Biotherapeutics 由两名强生前高管共同创建，其中一位为 Centyrin 专利的共同发明人。

该公司的平台能够将组织特异性治疗递送至此前无药可及的细胞内靶点，且能使正常组织免受伤害。该公司开发的 Centyrin-siRNA 偶联物是一种同类首创药物组合，旨在将高浓度的有效载荷量递送到疾病部位，同时降低脱靶毒性。

目前，该公司的主要项目是开发一种靶向 cMET 受体和表皮生长因子受体（EGFR）的双特异性 Centyrin，以用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。

ABX1100 是公司靶向肌肉中 Gys1 基因的试验性 Centyrin-siRNA 偶联物，可用于治疗庞贝病，已于 2022 年8 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格。

该公司的平台如何为患者及其护理人员带来获益 ?

该平台能够跨越治疗领域，为庞贝病等存在高度未满足医疗需求的罕见和遗传性疾病提供治疗选择。目前，庞贝病治疗的有效性和安全性受限于酶替代疗法（ERT；与静脉给药的重组酸性 α- 葡萄糖苷酶 [GAA] 联合使用）无法直接靶向并有效递送至肌肉组织。由于脱靶毒性较小，因而有可能将治疗相关副作用降至最低。

IP 状态和专利申请

• 25 项专利（美国）

• Centyrin 蛋白疗法的研发、生产和商业化的全球独家许可

研发活动

对于体内实验，2022 年几次会议上报告了概念验证数据，证明 Centyrin-寡核苷平台对疾病相关组织中的致病 mRNA 和蛋白存在特异性抑制作用。

公司主要项目是对晚期 NSCLC 进行后期优化。

同类首创 Centyrin-siRNA 偶联疗法具有新型作用机制（MoA），用于治疗庞贝病，已完成动物模型试验，数据已在 2022 年几次会议中公开，并将于 2023 年开展临床试验。

在接受 BioWorld 专访时，Aro Biotherapeutics CEO 和联合创始人Sue Dillon表示，“我们正在与行业领导者展开合作，利用Centyrins 递送其他公司关注的各类药物有效载荷。最终，我们还能利用 Centyrins探索不同种类的疾病。”

Cargene Biopharma 

Cargene Biopharma Inc 是一家生物制药公司，正致力于使用本公司的OSCAR算法和 SMoP 药效团设计平台开发高特异性、稳定、强效、基于 siRNA 的寡核苷酸治疗药物。公司的愿景是治疗众多疾病，最初重点是肝脏和眼科疾病。

公司因哪些特质脱颖而出 ?

Torsten Wuestefeld 博士是 Cargene Biopharma Inc 的科学联合创始人和A*STAR 的首席研究员，他是肝脏再生领域的先驱者，所从事的工作使人们了解到肝脏再生是克服肝纤维化的一种可行、潜在的强力机制。公司已获得 OSCAR 算法和 SMoP 药效团设计平台专利，二者可用于快速生成具有强效、持久的靶基因表达调节能力的寡核苷酸。

此外，公司拥有专有的 Navigate 平台，可使用新型配体将寡核苷酸特异性递送至非肝组织，有助于提高公司药物的治疗指数。肝纤维化和眼科疾病是公司两个重点关注领域，二者存在迫切未满足的医疗需求。鉴于目前缺乏肝纤维化的治疗方法，公司的药物有可能成为同类首创药物。

公司目前拥有的专业知识储备也非常适合快速开发针对肝脏靶点的强效、持久、安全的GalNAc偶联siRNA药物。

公司的平台如何为患者及其护理人员带来获益 ?

01 肝病

NASH 的患病率越来越高，肝纤维化治疗是 NASH 的一个关键、未满足需求。通过增强肝组织的再生能力，公司的药物可以改变与 NASH 相关的不良结局，如肝衰竭或肝癌。靶向炎症、葡萄糖和脂质代谢、纤维化等途径的部分药物已宣告失败，另外一些正在研究中，但是这些药物均未解决恢复肝脏健康所需的肝细胞生长。相比之下，Cargene BiopharmaInc 所提出的方法通过加速健康肝细胞增殖，促进功能性肝脏再生。

为了进一步改善患者结局，该方法可与使用上述途径的其他治疗方法联合使用。

02 眼科疾病

• 随着人口老龄化加剧，眼科疾病的患病率也可能增加。

• 公司旨在将核酸的多功能性与公司的专利递送技术相结合，使整个基因组具有成药性，然后将寡核苷酸直接递送到致病细胞，从而为眼科治疗领域带来颠覆式革新。

寡核苷酸药物的疗效更强、给药间隔时间更长（间隔长达 6 个月，而其他方式为每日或每周给药），从而能够改善治疗依从性和患者结局。

SiRNA 尤其适用于治疗患者依从性差或采用频繁或复杂给药方案的疾病。鉴于 SiRNA 可让每个基因保持沉默，因此有能力攻克此前无药可及的靶点。

IP 状态和专利申请

• 公司所有或独家许可

• 1 项专利（新加坡）

• Cargene Biopharma Inc 还为其平台、靶点和主要药物申请了专利

研发活动

公司治疗肝脏疾病的主要药物目前正处于临床前阶段，已显示出较强的抑制效果（Knockdown efficacy）和良好的安全性特征。此外，急性肝病模型、慢性肝病模型和人细胞系试验证明其能够增强肝脏再生能力。

Cargene Biopharma公司CEO Kathy He表示，“要确保公司能够源源不断地提供差异化药物，关键在于如何敏锐识别潜在的未满足需求，并借助丰富的生物学知识攻坚克难。其次，由于我们的管线必须扩展到肝脏适应症之外，因此我们投入了大量资源，并利用团队的专业知识和经验构建了Navigate 平台，开发了可递送至眼睛等非肝脏组织的新配体。”

DTx Pharma

DTx Pharma Inc 是一家私营生物技术公司，开发了一项名为 FALCON（脂肪酸配体偶联寡核苷酸）的专利平台技术。公司正在利用该平台为遗传性疾病开发基于 RNA 的新型疗法，从而提供高效、无毒的细胞吸收及增强肝外生物利用度。FALCON 平台可以面向中枢神经系统、心血管、免疫学和肿瘤学等多个治疗领域。

公司因哪些特质脱颖而出 ?

FALCON 平台已在眼科临床前研究中获得验证，在视网膜神经元、视网膜色素上皮（RPE）和内皮细胞中具有强力、高效的活性。在 RPE 中，单次注射后，DTx siRNA基因表达抑制 >90% 。

公司的平台如何为患者及其护理人员带来获益 ?

FALCON 平台的设计也适用于攻克阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和亨廷顿病等无药可及的中枢神经系统靶点，还可为免疫和肿瘤领域提供新的解决方案。

公司拥有神经肌肉和眼科产品的专营权，其主要的神经肌肉项目针对罕见遗传性疾病 - 腓骨肌萎缩症（CMT）。

公司正在开发 siRNA 候选药物，靶向 CMT-1A 型（CMT1A）罕见病的PMP22 基因。

眼科领域主要聚焦罕见遗传性慢性疾病，即视网膜色素变性（RP），该疾病涉及 100 个基因和超过 300个突变，会破坏视网膜细胞，导致视力丧失。

IP 状态和专利申请

• 3 项专利（美国）

研发活动

未披露

HAYA Therapeutics

HAYA Therapeutics SA 是一家精准医疗公司，开发了专利药物发现引擎DiscoverHAYA，该引擎能够为包括肺、肾、肝脏和实体瘤微环境在内的诸多组织提供先导化合物、长链非编码 RNA（lncRNA）靶向抗纤维化候选药物。公司的主要候选药物（HTX-001）为一种改良型反义寡核苷酸（ASO），靶向心肌成纤维细胞富含的纤维化驱动因子 lncRNA Wisper。

公司因哪些特质脱颖而出 ?

HAYA 的联合创始人兼首席执行官Samir Ounzain 博士发现了只在活跃心肌成纤维细胞中表达的 lncRNA Wisper。Wisper 是一种心脏富集、组织特异性驱动和主要调节纤维化，也是导致心力衰竭的关键因素。

公司聚焦于 lncRNA 的生物学和 RNA介导的暗基因组靶点，同时利用其创新的细胞状态修饰平台来达成以下目的：

• 揭示在纤维化疾病中调节特定组织和细胞中暗基因组表观遗传状态的机制

• 发现并开发用于 RNA 介导的可编程精准疗法，并将其初步用于心血管疾病、肺纤维化和肿瘤领域

HTX-001 是一种靶向 Wisper 的同类首创疗法，可用于非阻塞性肥厚性心肌病，这是一种除心脏移植外没有其他治疗方法的罕见病。

公司正与洛桑大学医院、伯尔尼大学和伯尔尼大学的医院世界领先心血管和肿瘤学专家展开密切合作，旨在更快地使 HTX-001 进入临床，并探索靶向癌症相关成纤维细胞的下一代疗法。

公司因哪些特质脱颖而出 ?

纤维化疾病的死亡率高，且几乎没有有效的治疗方案。现有的纤维化治疗靶向成纤维细胞，而成纤维细胞在全身广泛表达，因而药物很可能对非预期组织产生抗纤维化作用，并导致严重、通常难以忍受的不良反应。相比之下，由于公司掌握了 lncRNA 在调节纤维化细胞状态中的作用，据此开发出的器官和组织特异性疗法，能够在产生药效学相关效应的同时降低脱靶毒性风险，其原理在于，高度特异性的 lncRNA 靶点在脱靶组织和 / 或细胞类型（即肾脏或肝脏）中不表达。

与现有的纤维化治疗相比，该公司主要靶点的有效性、安全性和可及性显著提高。

对于非梗阻性肥厚性心肌病（其首个适应症）而言，目前唯一可用的治疗方法是心脏移植，而这种疗法侵入性高、价格昂贵且致死率高。

IP 状态和专利申请

• 3 项专利（2 项美国专利，1 项欧洲专利局 [EPO] 专利）

• 快速扩展 IP 组合，包括洛桑大学医院联合创始人 Samir Ounzain 发明的与心脏纤维化相关 IP 的全球独家专利权

• 扩展 HAYA 已提交 / 拥有的与平台开发、已确定靶点和 HAYA 新近开发的候选药物组成相关的专利组合

研发活动

HTX-001 的临床前评估已证实，其能够阻止并可能逆转心力衰竭基础上的纤维化过程。公司计划在 2024 年启动临床试验。

Haya Therapeutics CEO 和联合创始人Samir Ounzain博士表示，“HAYA 的愿景是通过可扩展、以产品为中心的平台方法，成为真正的变革性药物开发商。我们已经开发出一款一流、高通量、多功能、自我改进型产品生成平台。我们想要借助从暗基因组获得的启发，利用该平台变革精准医疗领域。”

Laronde 

Laronde 正致力于开创一个独特的工程平台 Endless RNA（eRNA），该平台涉及新型、闭环、可编程、持久、非免疫原性 RNA 构建体，可在体内表达治疗性蛋白。

公司因哪些特质脱颖而出 ?

Laronde的eRNA技术是由Flagship Pioneering合伙人兼Laronde创始首席执行官Avak Kahvejian博士在领导Flagship Labs团队时发明。2017年，该团队在探索长链非编码RNA（lncRNA）的治疗适用性时，发现lncRNA在哺乳动物细胞中多以环状形式天然存在。普通mRNA通过与结合到末端5'区域的蛋白质相互作用以此来招募核糖体启动翻译，但是天然的环状lncRNA由于不存在末端，顾不容易与核糖体相互作用。

同时，利用eRNA模块化编码区域可实现无限应用的多功能性。eRNA这种本身“可翻译”“封闭的”结构，由于没有游离末端，又不会被先天免疫系统或核酸外切酶识别，所以非常稳定且可以延长作用效果。

此外，eRNA的治疗性蛋白表达能力是模块化和可编程的。切换eRNA“蛋白质编码区”可以指导身体在细胞内外制造多肽、酶、抗体、通道和受体。这就让科学家们又看到了eRNA在疾病治疗领域的巨大潜力。

eRNA 产生稳定、持久和可调的多种治疗性蛋白表达，从而生产治疗多种疾病的新药。

可编程性使多种蛋白质形态（分泌的肽和蛋白、酶、抗原、通路、受体和抗体）能够在细胞内或细胞外表达。

公司的平台如何为患者及其护理人员带来获益 ?

eRNA 十分稳定，因而比线性 RNA更持久，不会触发不必要的免疫应答，还能通过多种途径重复给药。

这些特征，尤其是联合用药，在现有疗法中难以实现，可为患者提供以下方面的获益：给药频率更低、给药更方便、单剂有效性更高以及可及性更高。

由于 eRNA 可以重复给药，因此有望用于治疗慢性或终身遗传疾病。

IP 状态和专利申请

• 56 项专利（54 项美国专利，2 项世界知识产权组织 [WIPO] 专利）

研发活动

根据一份申报资料，小鼠体内实验表明，环状 RNA 构建体给药后，血浆中的蛋白活性可持续长达 23 天，而修饰的线性 RNA 仅可使蛋白活性持续 2 天。

在接受 BioWorld 专访时，Laronde CEODiego Miralles表示，“我们的愿景是在未来十年中推出 100 款新型 eRNA 药物和药物项目。我们想要并行开展项目，因而我们将拥有三或四个IND，其在如何验证不同的价值库方面不存在交叉。”

Replicate Bioscience

Replicate Bioscience 正致力于设计并提供自我复制（srRNA）的免疫疗法，主要关注肿瘤学中的耐药性以及自身免疫性和炎症性疾病的新疗法，但公司的长期目标是使 RNA 疗法在不同治疗领域中得到更为广泛的应用。其他潜在应用场景包括传染病疫苗和其他疾病的基因治疗。主要候选药物包括用于治疗乳腺癌的 RBI-1000、用于治疗实体瘤的 RBI-2000、用于治疗肺癌的 RBI-3000 以及用于治疗炎症 / 自身免疫性疾病的 RBI-8000。

公司因哪些特质脱颖而出 ?

Replicate Bioscience 正在对甲病毒的多样性进行研究，以帮助识别更适合特定应用的种属或亚型。同时，公司还致力于构建定制 srRNA，以提供比其他RNA治疗方法更为独特的优势，例如剂量水平更低、治疗效果持续时间更长以及激活或逃避免疫系统的选择性编程。公司创始人创建了一种合成免疫杀伤方法用以解决癌症治疗中的耐药性问题，目的是引导免疫系统靶向表达与突变相关表位的肿瘤细胞。目前正在开发应用该种方法的早期项目，例如乳腺癌内分泌治疗的耐药性、肺癌靶向治疗的耐药性以及实体瘤免疫治疗的耐药性。

与 mRNA 以及第一代 srRNA 或环状RNA 相比，公司 srRNA 技术的生物活性提高了 1000 倍，可在更低剂量下实现同等活性，或在相似剂量下实现更高活性。低剂量和持久的蛋白表达将为炎症性疾病带来特殊获益。

公司的平台如何为患者及其护理人员带来获益 ?

任何类型的靶向治疗都可能产生癌症耐药性，当没有其他替代治疗选择时，耐药性可能危及生命，并且难以克服。

目前的 RNA 技术适合应用于短暂、低表达的蛋白足以达到治疗效果的场景（如感染性疾病），而 srRNA 注射可提供持续的治疗性蛋白表达，这是有效治疗更复杂的感染性疾病所需，以及肿瘤和慢性自身免疫性和炎症性疾病的蛋白药物替代。

srRNA 性能的提升有可能改善安全性特征，并使单剂量疫苗产生更持久的反应，从而改善疫苗依从性，并减轻负担。

IP 状态和专利申请

• 16 项专利申请（美国）

• 杜克大学的 IP 独家许可

• 拥有丰富的知识产权，产权围绕专利载体、药物递送系统组合、载体内蛋白质编码、更长 RNA 的生产、管线产品的物质组成以及组合药物的发现和开发工艺。研发活动肿瘤、免疫和传染病适应症正处于临床前阶段。

公司预计在 2023 年和 2024 年获得传染病试验的关键数据。预计 2023 年启动临床试验。多个产品已完成了 pre-IND 会议，并实现了生产工艺锁定。

Replicate Bioscience CEO 和联合创始人Nathaniel Wang在接受 BioWorld 专访时表示，“srRNA 最初应用涉及短时间内合成所需的‘大量的蛋白’。当前 srRNA 技术提供的效价约为未扩增RNA治疗药物的10倍。我司提供的效价大约是 1000 倍。”

Strand Therapeutics

Strand Therapeutics 是一家私营新兴生物制药公司，致力于开发下一代、可编程的长效 mRNA 治疗药物，该药物可用于单次给药，从而为癌症免疫疗法和其他疾病提供精确、多功能、潜在治愈性治疗。

公司因哪些特质脱颖而出 ?

联合创始人 Jake Becraft 和 Tatsuku Kitada 相识于麻省理工学院，随后两人带领麻省理工学院著名合成生物学中心的其他同事，合作开发了世界上首门 mRNA 合成生物学编程语言，实现了细胞类型的特异性表达以及基于小分子的合成 mRNA 基因表达控制。

通过创建首个可编程长效 mRNA 疗法平台，Strand therapeutics 正在构建合成生物学领域的未来，并解决整个生物技术领域改编和利用 mRNA 疗法的障碍。

可编程 mRNA 可控制 mRNA 有效载荷的表达，而无法控制 mRNA 分子本身的递送，从而可在特定细胞或组织类型中特异性表达。

公司的平台如何为患者及其护理人员带来获益 ?

Strand Therapeutics 的 mRNA 疗法经生物工程改造，可进行单次注射给药，随后可通过多种机制发挥作用。其首个实体瘤（占所有癌症的 90%）候选药物提供了更具体的剂量水平，增加了安全性，同时还具有较宽的治疗窗，提高了有效性。

公司利用可编程 mRNA 打 造 CAR-T疗法，为患者提供了一种成本效益高、可重复给药的现成选择。

公司还计划使用其最近获得的资金，将平台扩展至最初关注的肿瘤领域之外，创建下一代 mRNA 疗法，用于传统方法难以治疗的众多适应症。

IP 状态和专利申请

• IP 为公司所有

• 80 项专利（78 项美国专利、1 项WIPO 专利、1 项中国内地专利）

研发活动

联合创始人在麻省理工学院从事的基础工作已在《科学》、《自然 - 生物技术》和《自然 - 化学生物学》发表。在小鼠模型中对药物的测试显示出非常好的有效性。在非人类灵长类动物研究中进行的研究显示出高耐受性和低毒性。公司预计在 2023 年提交其首个候选药物的 IND 申请。

在接受 BioWorld 专访时，Strand Therapeutics CEO 和联合创始人Jacob Becraft表示：“在分子层面，[ 合成 RNA] 仍与信使 RNA相似，但其可通过转录本上的一些过程实现自我复制 ...... 这是一种完全合成、非病毒性 mRNA，当其进入细胞后，将开始数十万次的自我复制。该种复制形式会赋予您隐形载体。”

在Clarivate的报告发布后，DDW的Diana Spencer与Strand Therapeutics的Jacob Becraft和HAYA Therapeucs的Samir Ounzain进行了访谈，以了解该技术如何颠覆现由于的疾病治疗方式。

Jacob Becraft

Strand Therapeutics的CEO 及联合创始人

DS: Why do you think your company was chosen? 您认为贵司为什么会被选中？

JB: Strand成立于 2018，我们的可编程mRNA技术具有广泛应用于多种疾病的能力。我们的开发初衷是通过开发多种免疫介导机制发挥作用的mRNA疗法，提供潜在的肿瘤治疗方式。在实体瘤方面，Strand的mRNA方法有可能显著提高检查点抑制剂治疗的反应率。在血液肿瘤方面，Strand的早期工作可能会彻底改变CAR-T疗法，并极大地简化供应。

Strand 的mRNA治疗技术能够精确控制治疗蛋白表达的位置、时间、强度和持续时长，从而提高疗效、降低毒性。我们的团队一直致力于改造mRNA，使其不论在体内的哪个部位，只用于在特定细胞中表达指定蛋白。从该角度讲，mRNA在哪里传递并不重要，重要的是它最终在哪里表达。我们的策略依赖于microRNAs——一种附着在信使RNA上并导致其降解的微小分子，该分子在人类基因组中有超过2000种，不同的组织表达水平不同。

DS: How will your work ultimately impact disease treatment? 您的工作最终将如何影响疾病治疗方式？

JB: 我们的可编程mRNA，或者说是一些业内人士所说的“mRNA 2.0”，可以用于疫苗及其他广泛的疾病领域，如肿瘤。我们对正在对mRNA进行更精准的编码，并控制其细胞内行为，使得可以调节和把控其机制，从而开发更多疾病治疗药物。

DS: What will 2023 hold for your company? 在2023年，贵司会有怎样的发展？

JB: 我们计划首先在初步临床试验中验证的mRNA治疗实体肿瘤的疗效。我们设计的mRNA也可以用于体内/原位细胞治疗，它在抵达特定目标细胞后对其进行重新编程，从而避免肿瘤切除。

Samir Ounzain

HAYA Therapeutics的CEO 及联合创始人

DS: What’s unique about your research?  您的研究有何独特之处？

SO: 我们的使命是通过解码和重新编码“暗基因组（dark genomes）”的源代码，以靶向病因细胞，创造用于治疗纤维化和其他严重疾病的新型、差异化的候选药物。通过我们的技术平台，可以创造出RNA引导的、修饰细胞状态的候选药物，拥有比现有治疗方法更好的有效性、安全性和可及性。

HTX-001靶向在心力衰竭中起着重要作用的lncRNA Wisper，最初的适应症集中在非阻塞性肥厚性心肌病。我们相信我们的方法可以给这些患者带来巨大的希望，并改变心力衰竭管理和治疗干预的模式。

DS: What’s next on the horizon for HAYA? HAYA的下一个目标是什么？

SO: 到2023年初，我们计划完成A轮融资，这将帮助我们推进药物发现工具Discover HAYA，扩大我们的管线，加速先导化合物进入临床。此外，HAYA团队一直在开发其他几个专有平台模块，以补充DiscoverHAYA。该平台模块将使我们更深入地研究暗基因组的生物学及其在衰老相关慢性疾病中的作用，从而为识别、跟踪和药物lncRNA靶点提供新的见解。

因此，我们的平台在心血管疾病及癌症等方面具有巨大潜力。此外，我们还与洛桑大学医院合作开发了针对实体肿瘤肿瘤微环境的下一代肿瘤疗法。

DS: Why is RNA technology such a game-changer?   为什么RNA技术可以改变游戏规则？

SO: Covid-19印证了RNA药物对医疗行业的重大意义，并具有颠覆药物开发模式的潜力。公司正在推进挖掘RNA从传递到靶向识别的能力，以开发出新型的治疗方式。随着该领域的不断发展及成熟，我们对RNA技术颠覆从罕见病到常见疾病及慢性病的治疗方式的未来持乐观态度。

来源：科睿唯安、RNAScript

E.N.D

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