文 l 郭佳 Rubius Therapeutics的2.77亿美元IPO融资额，点燃了红细胞治疗领域。红细胞疗法在干细胞技术、基因编辑技术等逐步成熟的环境下异军突起，并在中国默默扎根。第 25 期
作者 l 郭佳 来源 l 维渡纵横（WeDimension）红细胞是血液中数量最多的一种血细胞，也是脊椎动物体内通过血液运送氧气的最主要的媒介，同时还具有免疫功能。成熟的红细胞是无核的，意味着它们失去了DNA，无法进行自我复制，一旦产生后，经过4个月就会死亡。
目前已知超过五十余种药物在血液里会和红细胞发生相互作用，红细胞可以影响它们的分布和代谢，如卡托普利、磺胺类药物、睾酮、胰岛素等。因此，红细胞本身就可能通过与药物的某些相互作用而发挥影响。经过四十多年的研究，红细胞已经被探索用于许多药物的递送，将红细胞(RBCs)作为一种独特的药物载体系统，在药物的PK、PD方面都有很大的改进，并可利用负载药物调节机体的免疫反应，用于治疗肿瘤、心脑血管疾病、代谢类疾病、各类炎症和单基因遗传病等。
从全球的红细胞疗法技术平台来看，可以分为两种不同的技术策略，即成熟红细胞的改造和干细胞来源的工程化红细胞。
红细胞药物递送系统的不同策略
（Adv. Drug Deliver. Rev. 2016, 106: 90）
对成熟红细胞进行改造是比较早期的技术手段，又可分为内部包封和外部连接两个细分领域。内部包封方式会影响红细胞膜完整性和红细胞变形能力，增加了红细胞的脆弱程度。外部连接方式对红细胞膜的影响较小，但高密度的偶联药物会影响红细胞与巨噬细胞的相互作用，从而造成红细胞被提前清除。两种方式都会导致红细胞寿命缩短，降低负载药物的循环时间。该技术领域全球约有7家企业相对成熟，包括EryDel、EryTech、Orphan Technologies、Anokion、NanoBlood、Arytha Biosciences、Cello、RxMP等。截至目前有两个产品处于临床III期，两个产品处于临床II期，其他产品均处于临床前研究阶段。
EryDel是罕见病药物的开发公司，致力于为罕见病患者提供创新的治疗方法。公司平台技术为成熟红细胞低渗负载技术，将大大小小的分子(包括治疗酶)封装在患者的红细胞中，然后被立即重新注入患者体内，延长了半衰期，降低了免疫原性，提高了耐受性和血管分布。其自主开发的EryDex已经进入临床III期，将地塞米松磷酸钠负载到自体红细胞中治疗共济失调毛细血管扩张症，红细胞在体内24小时的平均回收率约为75%，负载药物的红细胞平均寿命约为86天。目前有一款产品的三个适应症进入临床阶段。
EryTech是一个临床阶段的生物制药公司，开发治疗癌症和罕见病的创新疗法。ERYCAPS是EryTech的专利平台，利用可逆的低渗和高渗胁迫，将活性药物封装在红细胞内。ERYCAPS技术使用从具有特定血型的献血者身上提取的输血级红细胞，该红细胞与被治疗患者的血型相匹配。为了使治疗性化合物进入红细胞，它们被置于一种低渗溶液中，这种低渗溶液会导致细胞膨胀和细胞膜上的气孔打开，治疗性化合物可以进入红细胞。旨在治疗急性髓系白血病，急性淋巴细胞白血病，胰腺癌和非霍奇金淋巴瘤等疾病。目前有一款产品的三个适应症进入临床试验阶段。
Orphan Technologies致力于帮助患者控制他们的同型半胱氨酸水平，主要项目OT-58是酶替代疗法，是一种经过红细胞改良的重组酶，已经被优化以降低血浆和组织中同型半胱氨酸的水平，有机会解决高胱氨酸尿病患者潜在的CBS缺陷。公司未见其他产品的报道。Anokion独有的技术能够将特定抗原连接在红细胞上，使其在全身循环，诱导机体免疫系统识别并最终接受这一抗原，开发出自身免疫疾病治疗平台，治疗包括一型糖尿病、乳糜泻等疾病。目前有一款产品进入临床。
Anokion研发管线
NanoBlood LLC致力于通过恢复内源性一氧化氮(NO)来纠正缺血、再灌注和炎症引起的氧化损伤，从而满足因血管超氧化物过度产生而导致的疾病的未满足的医疗需求。该公司开发了一种7微米的纳米颗粒，它以一氧化碳稳定的牛血红蛋白为基础，用聚乙二醇保护，以增加它的血管血浆半衰期，而不具有免疫原性。纳米红细胞的SOD的活性能够帮助清除血浆内过多的超氧化物。能够在创伤性脑损伤（TBI）失血性休克（HS）和中风的患者中改善血流和供氧，对于挽救患者的生命具有重大意义。Arytha Biosciences, LLC是一家以纳米技术为主导、专注于研究的生物技术公司。公司利用天然的红细胞膜制备纳米颗粒(大约100纳米或更小)，模拟红细胞的关键特性。目前处于早期开发阶段的nanosponge vaccine药物，主要用于预防或治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染。Cello therapeutics成立于2016年4月，专业研发用于癌症治疗的纳米颗粒。我们的纳米颗粒由fda批准的抗癌药物组成，这些药物被装入生物相容的聚合物核心。然后，这些纳米颗粒被涂上天然红细胞膜，这是纳米医学领域的一项最新突破技术。这些被膜包裹的纳米颗粒以红细胞的形式出现在体内，能够避免引起免疫反应，同时在血液中循环一段较长的时间，从而改善药物对肿瘤的递送。公司产品用于结直肠、胰腺、乳腺、卵巢、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、实体瘤的治疗，目前均处于临床前开发阶段。
利用造血干细胞和基因编辑技术“创造新的红细胞”是近年科学家们开发的新技术。随着干细胞技术和基因编辑技术的不断成熟，干细胞来源的工程化红细胞技术得到了飞速发展。目前，拥有这项技术的公司并不多，经过查询全球大约有3家可查询到相关讯息，包括Rubius Therapeutics、Plasticell Limited、西湖生物等。
Rubius在2013年由美国顶级医疗VC Flagship Pioneering投资建立。2015年引进美国麻省理工学院（MIT）怀特黑德生物医学研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）Harvey Lodish教授实验室的专利。Rubius向研究所获取了关键性技术专利的独家、可再授权、不可转让的使用权。
Rubius利用骨髓干细胞和基因编辑技术创造新的红细胞，该红细胞疗法巧妙的利用了红细胞成熟过程中会丢弃细胞核的特质，由于没有细胞核，只携带药物的红细胞就不存在异体排斥现象，具有更广的患者适用性，也不需要担心编辑过的基因对人体的影响。
目前Rubius红细胞平台技术衍生出三种不同应用：红细胞内部表达代谢酶用于罕见病；红细胞表面表达免疫激活信号或肿瘤杀伤物质用于肿瘤免疫治疗；红细胞表面表达免疫耐受或中和性物质用于自身免疫性疾病治疗。其第一个产品RTX-134用于治疗苯丙酮尿症，于2019年启动了临床I期研究。
Rubius于2018年在纳斯达克上市，目前市值5.23亿美元（2020-03-12）。
Plasticell是利用CombiCult®组合筛选技术，通过对干细胞的精确操作和更多的分化细胞类型如红细胞、免疫细胞等来开发新的治疗方法。2017年，Plasticell和GSK公司宣布合作。即运用Plasticell组合干细胞筛选技术（CombiCult®），筛选GSK公司提供的不同诱导物的组合体系，优化iPSCs到造血干细胞的定向分化，用于GSK后续细胞治疗研究。Plasticell已开发出强大的培养基组合物，可将造血干细胞体外扩增500倍，基于诱导多能干细胞分化为红细胞用于贫血症的药物处于早期研发阶段。西湖生物创立于2019年1月，是一家以干细胞起始的红细胞疗法为平台的生物技术公司，用于治疗罕见病、肿瘤、代谢性疾病和自身免疫病。公司技术路线是从外周血干细胞来源、通过基因编辑技术去构建个性化红细胞药物，其开发平台REDx是中国首个红细胞药物平台，是继Rubius之后的全球第二个红细胞治疗技术平台。目前产品处于临床前研究阶段。
2018年12月28日，最新在线发表的Nature reviews Drug Discovery关于“2018年的生物技术首次公开募股（IPO）热潮”展开了分析。Rubius2018年IPO时拟发行953万股，发行价格为20-22美元，实际发行时发行价位23美元，IPO募集到2.77亿美元，比预期超募了15%，并出售了约7700万股中的1,050万股流通股。公司以18亿美元的初始市值正式登陆纳斯达克，这对于产品还处在临床前研究阶段的生物技术公司来说是一个很高的估值，反映了市场对Rubius公司的看好。2019年11月15日，JP Morgan给予Rubius评级为增持。Rubius在上市前曾进行过两轮大额的融资，2018年3月1日获得1亿美元融资，2017年6月份获得1.2亿美元的融资。
Rubius公司一度被评为美国独角兽企业。《The Unicorn IPO Report》显示美国共有20家独角兽公司在2018年IPO。在这些独角兽IPO中，从起草登记声明(DRS)到IPO的平均时间为168天。除去Bloom Energy Corporation的DRS与IPO之间近两年半的时间(851天)，其平均时间为132天，从整个过程开始到结束，这是非常令人吃惊的。
(https://corpgov.law.harvard.edu/2019/03/20/the-unicorn-ipo-report)
Rubius Therapeutics的2.77亿美元IPO融资点燃了红细胞治疗领域。红细胞疗法在干细胞技术、基因编辑技术等逐步成熟的环境下异军突起，并在中国默默扎根，我们期待红细胞疗法能够早日攻克多种困扰人类的“疑难杂症”。
[1]先声药业集团. 红细胞疗法(RCT):颠覆性技术的创新战场.[2]Rubius 9个月融资2.2亿美元！备受青睐的红细胞疗法．[3]Rubius/Plasticell/EryDel/EryTech/OrphanTechnologies/Anokion/NanoBlood/Arytha/Cello官网.[4]Boom: 2018’s biotech IPOs. Nature reviews Drug Discovery.